糖皮质激素.ppt

1、复 习,抗消化性溃疡药的分类及代表药 硫酸镁的主要用途,第35章 肾上腺皮质激素类药物,目的、要求,1.掌握糖皮质激素的作用、用途、不良反应及禁忌症。 2.了解糖皮质激素的分类、体内过程、用法,概述,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones): 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物,肾上腺皮质激素的生理来源,球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone,束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone

2、,网状带7%: 性激素 sex hormones,髓质: 释放肾上腺素,基本结构：甾核 必需基团： C3 酮基； C 45 双键； C20羰基； C21 羟基,1.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用 2.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强 3.糖皮质激素C1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,结构特点,肾上腺皮质激素,第一节 糖皮质激素,药理作用广泛而复杂 在生理剂量下主要影响物质代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。 超生理剂量的糖皮质激素有抗炎、免疫抑制和抗

3、休克等重要的药理作用，但超生理剂量糖皮质激素会对机体造成许多不良反应，这是由于糖皮质激素对机体物质代谢的影响造成的。,体内过程,吸收：口服大多易吸收，注射则与制剂的水溶性有关 分布：天然品约90%与血浆蛋白结合，游离型占10%；合成品与CBG结合较少（70），故游离型较多，作用较强。 激活：可的松泼尼松需在肝，加氢还原成氢化可的松、泼尼松龙才有活性。 消除：主经肝代谢，仅少量以原形经肾排泄。 分类：表1,常用糖皮质激素的分类及比较,分类 药 物,水盐代谢 （比值）,抗炎作用 （比值）,等效量 （mg),T12 （mim),维持时间 （h）,短效,氢化可的松 可 的 松,中效,泼尼松龙 泼 尼

4、松 去 炎 松,长效,地塞米松 倍他米松,外用,氟氢可的松 肤 氢 松,1.0 1.0 1.0 20 90 8 12 0.8 0.8 0.8 25 30 812,糖代谢 (比值),0.3 4.0 4.0 5 200 1236 0.3 3.5 3.5 5 200 1236 0.1 5 5 4 200 1236,0 20 30 0.75 300 3672 0 11 2535 0.6 300 3672,150 10 15,一.对物质代谢的影响： 1）糖代谢：血糖，肌糖元、肝糖元。 2）蛋白质代谢：促进分解，抑制合成负氮平衡 3）脂肪代谢：促进分解，抑制合成，使重新分布,【药理作用】,脂肪重新分布，形

5、成向心性肥胖,4）核酸代谢 5）水电解质代谢： a . 保Na、保水、排K水钠潴留、低血钾 b. 促Ca2+排泄：骨质脱Ca2+、尿Ca2+ 二、允许作用：无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造条件,三.抗炎作用：强大（最主要、最重要） 特点： 1.抑制各种原因引起的炎症反应 2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.抗炎不抗菌 4.抗炎作用的双重性 注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、 阻碍创口愈合,抗炎作用机制,基因机制(慢效应机制)： GCs可与靶细胞胞浆中的GR结合，形成GCs-GR，并进入胞核，调节靶细胞的基因转录，从而发挥各种作用。此作用有潜伏期。,2.非基因机制(快效应机制)

6、： 现已证明细胞膜上还有细胞膜激素受体，糖皮质激素的快速非基因效应与细胞膜激素受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。,抗炎作用环节 1.抑制磷脂酶A2的生成，抑制炎性介质的合成与释放 2.诱导ACE，促缓激肽降解 3.抑制NO合酶和环氧酶2的表达 4.抑制细胞因子产生与释放,四、抗免疫作用 能抑制各型免疫反应， 减轻免疫损伤。 机理： 1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2.干扰淋巴细胞的识别及阻断免疫活性细胞的增殖 3.促进致敏淋巴细胞解体，使淋巴细胞移行至血管外 4.干扰体液免疫，使浆细胞生成抗体减少 5.消除免疫反应所致的炎症反应,特点： 1.无特异性，对正常、异常免疫

7、均抑制（降低机体抵抗力，易继发感染）； 2.对免疫全过程均抑制（小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量也抑制体液免疫）； 3.不改变个体免疫体质（对自身免疫性疾病，停药易复发）,1)稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子的形成。 2)降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常； 3)增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量； 4)提高机体对内毒素的耐受力，不中和内毒素，也不能对抗外毒素及其它毒物。,五、抗休克作用：,特点：各种严重休克，特别是感染中毒性休克,超大剂量,六、其他作用,1)退热作用 严重的中毒性感染 降低体温调节中枢对体内致热原的敏

8、感性 稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放 2)血液与造血系统 刺激骨髓造血血中RBC、HB 、中性粒细胞 ， 血小板、纤维蛋白原，凝血时间缩短 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞，淋巴组织萎缩,3)中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥 4)骨骼 骨质疏松,抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白合成,骨质疏松是应用糖皮质激素必须 停药的重要指征之一。,5） 对胃肠道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。 由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。 长期应用有诱发或加重溃疡形成

9、的危险。,1. 替代疗法：小剂量 急、慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切除术后 多用氢可重者加盐皮质激素。若遇机体应激应相应加量。,【临床应用】,2.严重感染或炎症 A.严重急性感染 有效的抗菌药物+皮质激素、大剂量短期治疗 病毒性感染不用,皮质激素的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。,大剂量应用糖皮质激素常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织 损害，从而帮助患者渡过危险期。,但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须

10、用糖皮质激素迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；,B. 对病毒性感染一般不主张应用糖皮质激素.,C.对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用糖皮质激素，以减轻症状及防止后遗症的发生。,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病 A.自身免疫性疾病 多发性皮肌炎 首选 不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始 B.过敏性疾病 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗 C.器官移植排斥反应 与环胞素等免疫抑制剂合用,4.抗休克治疗 感染中毒性休克 首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量 过敏性休克 与首选药,与

11、肾上腺素合用 低血容量性休克 补液补电解质，合用超大剂量,6.肾脏疾病,对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的 疗效。首选药物,支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,5.呼吸系统疾病,8.血液病,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效； 对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效,心血管系统疾病的急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等,7.心血管系统疾病,10.眼科疾病,局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药 ，伴溃疡者禁用

12、。,9.皮肤病,对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等有效。 宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松,【不良反应】,1.长期大剂量应用引起的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 脂类代谢和水盐代谢紊乱所致,二方面： 长期、大剂量引起 停药引起,向心性肥胖 负氮平衡 高血糖、血脂、血压 低血钾、水肿等,（2）诱发或加重感染 免疫抑制作用，且无抗菌作用,（3）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用,由于用糖皮质激素时患者往往自我感觉良好，掩 盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必 要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核 病灶的防治。,（4）心血管系统并发症 水钠潴

13、留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 促蛋白质分解，抑合成；抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄 发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D（vitamin D），钙盐和蛋白同化激素等。,Glucocorticoid可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。某些患者还有自杀倾向。此外，glucocorticoid也可能诱发癫痫发作。,(6)神经精神异常,Glucocorticoid能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。 Glucocorticoi

14、d还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生。,(7)白内障和青光眼,2.停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防,不良反应,（2）反跳现象,机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖 病情未完全控制,原病复发或恶化,停药 减量过快,表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克 防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天,轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状,重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应,糖皮质激素不良反应：,3.禁忌证,(1) 肾上腺皮质功能亢进

15、症； (2) 当感染缺乏有效对因治疗药物时； （麻疹、水痘、真菌感染) (3) 病毒感染；如单胞角膜炎、角膜溃疡 (4) 活动性消化性溃疡； (5) 新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期； (6) 中度以上糖尿病； (7) 严重高血压； (8) 妊娠初期和产褥期。,1.大剂量冲击疗法（可骤停） 用于严重中毒性休克及各种休克 氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d 2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程612个月（不可骤停）,用法与疗程,3.小剂量替代疗法 （终生用药） 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除

16、术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，可的松10-20mg/d 4.隔日疗法 慢性病,糖皮质激素分泌的昼夜节律,中午 4 8,半夜 4 8 中午 4,24 20 15 10 5 0,睡眠,24小时,下丘脑垂体前叶肾上腺皮质调节系统示意图,下丘脑,腺垂体,肾上腺,CRF,ACTH,+,外源性 ACTH,+,短负反馈,糖皮质激素,外源性糖皮质激素,外周作用 （代谢抗炎免疫抑制）,+,+,盐皮质激素,外周作用 （水、盐代谢）,外源性盐皮质激素,+,+,+,+,肾素血管 紧张素系统,+,第二节 盐皮质激素类药,醛固酮（metyrapone）,第三节 促皮质类药,促肾上腺皮质激素（ACTH）,小 结,糖皮质激素具有广泛的作用