第二讲 毒物吸收途径和动力学.ppt

1、1,第二讲 毒物吸收途径和动力学,（Chapter 3）,2,毒物吸收、 毒代谢动力学,明确化合物在体内吸收的程度、贮存的器官组织、停留时间、代谢产物、排泄速度和途径。,阐明化合物对生物的毒理,3,几个概念：,生物转运（Biotransport）：生物对外来化合物的吸收、分布和排泄，使外来化合物在体内发生位移。 生物转化（Biotransformation）：生物可使进入体内的化合物发生化学结构和性质的改变，转变成新衍生物。 毒物代谢动力学（Toxicokineties）：以定量的概念研究外来化合物的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化。,4,（一）、生物转运过程的机理 1、生物膜 污染物在体

2、内的生物转运的每一个过程，均与透过生物膜有关。,一、污染物的吸收、分布与排泄,5,7-10nm,6,生物膜上的蛋白质 与物质转运功能有关通道、载体、离子泵 与辨认和接受细胞外特异化学物质有关受体 与化学物的代谢转化有关酶类 与细胞的免疫功能有关免疫球蛋白等,7, 许多毒物在生物膜上都有相应的受体，这些受体即为毒物的毒作用靶标。 有机磷化合物 膜外表面的乙酰胆碱酯酶 氰化钾 线粒体内膜的细胞色素C氧化酶 化合物的出胞入胞 膜上的离子通道蛋白、载体蛋白,8,2、毒物通过生物膜的转运方式,（1）简单扩散 生物膜两侧的化合物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。,滤过是环境化学物透过生

3、物膜上的亲水性孔道的过程。,（2） 膜孔滤过,9,大多数细胞的膜孔径较小，约为0.4nm。 相对分子量小于100-200的化合物均可通过直径为0.4nm左右的亲水性孔道，如经口服的Pb盐10%、Mn盐4%、Cd盐1.5%和Cr盐1%可被胃肠道吸收。,10,（3）主动转运 化合物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运。,11,Na-K Pump 肝细胞的主动转运系统可将Pb、Cd、As等化学物运入胆汁而排出体外 肾脏有2种、肝脏有3种、神经组织有2种主动转运系统负责外源性化学物的主动转运。,12,（4）吞噬与胞饮作用 A. 吞噬作用 一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白

4、质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用。,13,B. 胞饮作用 液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用。 肠粘膜上皮细胞对Cd、Hg、Pb化合物的胞饮作用 肺吞噬细胞及肝脾网状内皮细胞也能利用胞饮作用从血液中排除某些毒物。 吞噬和胞饮作用可合称入胞作用或膜动转运,14,（二）、吸收,定义：环境化学物经各种途径通过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。,15,16,气体 氧化气体（硫、氮的氧化物、臭氧） 其他气体（低级烷烃及其衍生物、某些芳香族化合物及HCl、H2S、NH3、CO等无机化合物） 蒸汽

5、 气溶胶 固体 液体 生物（病毒、细菌、花粉、孢子等）,1. 经呼吸道的吸收,17,18,毒物经呼吸道至肺，再进入血液,肺泡表面积约为120m2,19,（1）气体和蒸汽,以气体和蒸汽存在的化合物，到达肺泡后主要经过被动扩散，通过呼吸膜吸收入血液。,10-30微米 降尘 10微米 飘尘 0.5-5微米的对人体危害最大,（2）气溶胶的吸收,20,2. 经消化道的吸收,消化道是污染物的主要吸收途径，大多数毒物在消化道中以简单扩散方式通过细胞膜而被吸收。 口腔（吸收少，原形，作用时间长） 胃（酸性物质） 小肠（长，表面积大，主要的吸收器官）,患者长期服用牛黄解毒片导致砷中毒(图),据专家介绍，目前市场

6、上大部分牛黄解毒片，其雄黄含量都是出中国药典规定剂量的两倍，患者长期服用可能导致砷中毒。,北京一患者因长期服用牛黄解毒片导致砷中毒,我国20城市遗留600万吨铬渣 污染或影响几代人,上海、天津、苏州、锦州、包头、武汉、青岛、杭州、沈阳、江门、长沙、广州、韶关、郑州等20多个城市遗留了600多万吨铬渣。,22,铬渣遇水后产生的剧毒物质“六价铬”,“铬渣堡垒”,永不妥协,23,a、经胃肠道吸收的主要方式： （1）简单扩散 是外源化合物在胃肠道吸收的主要方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，极性低的化学物较易通过生物膜被吸收。,（2）滤过 0.4nm的亲水性孔道,（3）主动转运 机体需要的某

7、些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、 无机盐,（4）吞噬与胞饮作用,（5）淋巴管吸收 某些脂溶性外源化学物如苯并a芘、DDT都是通过这种方式吸收的。,24,b、影响毒物被消化道吸收的影响因素 （1）毒物的理化特性,（2）胃肠各段和血浆的pH值 胃液：pH2， 肠液：趋向中性，pH 6.6左右 弱酸性物质在膜的碱性一侧分布较多，在酸性一侧分布较少，弱碱性毒物则相反。,（3）胃肠道的内容物、酶及细菌群落,（4）胃肠运动 胃肠运动减弱，毒物停留时间相应延长，可使吸收增加。,25,3. 经皮肤的吸收,皮肤的通透性不高。 氯仿可透过完整健康的皮肤引起肝损害;有机磷杀虫剂和汞的化学物可经皮肤吸收，引起中毒以至

8、死亡。,砷暴露造成的健康危害,27,（1）毒物经皮吸收的两条途径 a、毒物 角质层 透明层 颗粒层 生发层和基膜 真皮 血液 b、通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器官，绕过表皮屏障直接进入真皮。,28,（2）毒物经皮吸收的两个不同阶段 a、第一阶段穿透相（穿过角质层的过程，单纯扩散，速度较慢） 角质层厚度，角质层的完整性，化学物浓度，化学物质脂溶性，分散度,b、第二阶段吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细管。毒物在这一阶段的扩散速度，取决于本身的水溶性。 经皮肤吸收的的毒物必须具有脂溶性又具有水溶性。油/水分配系数接近1的化合物最容易经皮吸收。,29,（3）影响皮肤吸收的因素 化合物 外界气象条件

9、 皮肤结构（种属）（角质层厚度）（表皮的脱水、脱脂作用）,30,（三）、分布 毒物进入血液后，能迅速分布至全身。 毒物在体内的分布变化规律，是探讨毒物毒理作用机制的基础。 环境化合物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。,31,原则上随血液循环全身性、均匀性分布。 实际上，同一种环境化合物在体内各组织器官的分布是不均匀的。 不同的化合物在体内的分布也不一样。,32,如：一些金属元素在人体中的分布,33,1、屏障 （1）、血脑屏障,血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统有阻止作用，使许多物质在血液中相当高的浓度时仍不能进入大脑。 新生动物的

10、血脑屏障发育不全（Pb、吗啡）,（2）、胎盘屏障 胎盘具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。,34,一些重金属的脑屏障和胎盘通透性,35,日本水俣湾地区,“猫舞蹈症”,“自杀猫”,36,37,2、结合与贮存,生物长期接触毒物时，如果吸收速度超过解毒速度，就会 出现毒物在体内逐渐增多的现象，而毒物在体内的分布常表 现为相对集中的形式。 毒物对这些集中的部位可能有作用，也可能没有作用。当 毒物对蓄积部位相对无害时，称此类蓄积为贮存库。,38,蓄积库 靶器官 CO 血红蛋白 血红蛋白 百草枯 肺 肺 DDT 体脂 神经系统及其脏器 铅 骨 造血系统、神经系统、胃肠

11、道 贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量； 贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性致毒的潜在危害。,39,排泄是环境化合物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。 排泄的主要途径是经肾随尿液排出和经肝随同胆汁通过肠道随粪便排出。 此外，化合物也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道的分泌物等途径排出；挥发性物质还可经呼吸道排出。,（四）、排泄,40,二、污染物的生物转化,外来化合物在生物体内组织中，经酶催化或非酶作用转化成一些代谢产物。化合物的毒性可能降低（失活，biodetoxication）,也可能生产毒性更高的化合物（活化，bioactivati

12、on）。 无论失活或活化，均是化合物在生物体内环境下经过分子改造完成的。这种分子改造是机体和化合物在分子水平进行相互作用的结果。 化合物在生物体内是否能产生毒作用或者其毒性的大小，很大程度上取决于机体的代谢能力，机体代谢外来化合物的量取决于化合物与机体相互作用的相对速度。,41,一般情况下外源化合物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过程。 但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，或水溶性降低。,42,重要的生物转化器官,肝脏是机体内最重要的代谢器官，外源化合物的生物转化过程主要在肝脏进行。 其它组织器官，例

13、如肺、肾、肠道、脑、皮肤等。 未经肝脏的生物转化作用而直接分布至全身的化合物，对机体的损害作用相对较强。,43,主要的生物代谢转化酶,细胞色素P-450酶系 亦称为细胞色素P-450混合功能氧化酶, 或细胞色素P-450依赖性单加氧酶。是一种含亚铁的卟啉蛋白，即血红素蛋白。细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在可见光范围内各自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最强吸收光带在450nm处，因此而得名。,细胞色素P-450酶系的主要功能是催化体内许多内源和外源化合物在生物转化过程中的氧化反应。,细胞色素P-450酶系主要位于内质网上。,

14、44,环氧化物水化酶（EH） 也称为水合酶及水解酶，主要催化脂肪环氧化物和芳烃类环氧化物的水化反应。 如苯乙烯环氧化物水化可形成苯代乙二醇。环氧化物萘-1，2-环氧化物水化产物为萘-二氢二醇。,一般认为EH为解毒酶，但实际它在某些外源化学物的生物转化中具有活化和失活化双重性。 如苯并芘,45,N-乙酰转移酶 N-乙酰转移酶主要存在于肝细胞及肺、脾以及胃粘膜等，催化许多化合物的乙酰化反应，乙酰基由乙酰辅酶A提供。,谷胱甘肽S-转移酶 谷胱甘肽S-转移酶是谷胱甘肽结合反应的关键酶，催化谷胱甘肽结合反应的起始步骤，主要存在于胞液中。,46,（一）生物转化的类型,47,1 氧化反应,RH +NADPH

15、 + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物,如：脂肪族羟化 是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。,MFOS,例：微粒体混合功能氧化酶系(MFOS)催化的氧化反应,49,2 还原反应,50,如：含卤素基团还原反应,51,水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。,3 水解反应,水 解 反 应,酯类水解反应,酰胺类水解反应,水解脱卤反应,环氧化物的水化反应,52,如：酯类水解反应,酯酶,水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如，敌敌畏、对硫磷（或对氧磷）及马拉硫磷等水解后毒性降低和消

16、失。,酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的酸和醇。,53,结合反应是进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称结合物。 外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。,4 结合反应,54,根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：,55,（二）生物转化的复杂性,(1)生物转化的多样性,毒物通常都经过多种形式的生物转化，形成不同的代谢产物和结合物。同种毒物，代谢途径不同，其毒性作用也可能不一样。,56,(2)生物转化的连续性,绝大多

17、数毒物在体内的代谢常常是多个反应连续进行的，表现出代谢反应的连续性。如果连续反应特点的毒物正常代谢途径受干扰，可以明显影响其毒效应。,甲醇,甲醛,氧化酶,甲酸盐,CO2、H2O,人的眼中缺少将甲醛氧化成甲酸盐的氧化酶，所以甲醛在眼中蓄积，进而导致失明。 甲醛具有局部损伤作用，故长期接触会导致失明！,如：甲醇致人失明：,57,(3)代谢转化的两重性,生物转化的复杂性表现在： 代谢转化的解毒与致毒共存； 酶诱导可以使毒物毒性升高或降低；,一般情况下，生物代谢转化的结果往往使化合物的极性增强，利于从尿液和胆汁排出。,58,(4)代谢饱和状态,生物体在代谢毒物时，随着毒物浓度的增加，代谢量可能发生变化

18、。,氯乙烯,小于100mg/L,醇脱氢酶,氯乙醇,氯乙醛,氯乙酸,大于100mg/L,MFO,环氧氯乙烯,重组,氯乙醛,例如：,59,三、污染物的代谢动力学,毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外来化合物的吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。 目的在于了解毒物在体内的消长规律，据此对毒物的安全性评价提供科学依据。,(一) 基本概念,60,室又称房室。即将机体视为一个系统，按动力学特点分成若干部分，每一部分称为一室。,1、室,室的划分取决于毒物转运速度是否近似。,在室内，外来化学物的浓度随时间而变化。,在线性动力学模型中，室不代表解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。,61,多

19、室模型：血液在体内不同器官的转运速度不同，则血流丰富的并能迅速与血液中毒物达到平衡的部位或器官，与血液一起被认为是中央室；血流量少，穿透速度慢的部位或器官，被定义为周边室。周边室可以有一个或多个，从而可将机体视为二室或多室模型。,一室模型：当毒物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体视为一室模型。,62,大多数毒物在机体中的转运符合二室模型，但经过一段时间，体内毒物分布达到平衡、消除（毒物排出速度）恒定时，可认为二室已合并成为一室，而符合一室模型。,63,（二）一室模型,一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。其模型图示

20、如下：,64,生物体内毒物的生物蓄积量可以用一个质量平衡方程描述，而毒物积累的净速率由摄入与排出的差值所决定，即：,65,当毒物浓度较低时，生物蓄积速率与生物体外环境中的浓度成正比，摄取是一级动力学过程（课本P78）。 随着毒物浓度的增加，达到一个稳态。此时，摄入速率等于排出速率，毒物在生物体内的浓度达到一个平衡。,那么,66,一室模型中化学物从机体的清除速率（dCB/dt）与其在体内的浓度（C）成正比，为一级速率过程，可按式dCB/dt = k2CB表达, 积分得： 两边取对数得： lgCB= lgCok2t/2.303 以lgCB与时间t作图成直线，外延到纵轴的截距为lgCo，直线斜率可求出k2。 求出k2，C0，进而可得到表观分布容