EGFR-TKI耐药后治疗策略PPT参考课件

1、四川大学华西医院肿瘤中心 邹立群,EGFR-TKI耐药后治疗策略,1,EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制,原发性耐药 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治 疗无获益,EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制,继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、 进展延迟、症状改善等）而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗 有效的NSCLC患者,EGFR TKI获得性耐药的临床定义,之前接受过EGFR TKI单药的治疗 或者 肿瘤含有可能

2、的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) 在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月) 在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展,Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,原位变异,旁路激活,原位扩

3、增,5,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗,Pao et al. 2010.,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 新靶点药物,EGFR 一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,9,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 新靶点药物,TKI Re-challenge 两种模式,根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性,Chinese Medical Journal 2011,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,C

4、hinese Medical Journal 2011,(8.5m vs. 4.2m, P=0.146),耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 新靶点药物,耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验,入组患者 N=78,化疗+厄罗替尼 N=34,化疗 N=44,EGFR 突变状态: 70名(90%)患者突变 TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8民患者突变状态未知 TKI中位治疗时间11个月 (范围5-16个月),两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗,2012 ASCO abstract # 7524,15,风险比0.20

5、 (0.05-0.78) P=0.02,化疗 特罗凯治疗获得性耐药的患者,EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+特罗凯治疗 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,Goldberg SB, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):486s (Abs. 7524),ORR客观应答率；PFS无进展生存,HR 0.79(0.48-1.29) P=0.34,16,治疗的最佳应答,化疗 + 特罗凯,相比基线的自家改善百分比 (%),40,20,0,2

6、0,40,60,80,PD or SD PR,化疗,40,20,0,20,40,60,80,PR,PD/SD,PR,PD/SD,Goldberg SB, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):486s (Abs. 7524),PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解,17,研究结论,继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 尤其是对症状有进展的患者 能获得更高缓解率 需要进一步证实,2012 ASCO abstract # 7524,IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,欧洲/日本/亚洲研究 N=约250 2012年第一季度开始,耐药

7、后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 新靶点药物,针对耐药靶点的治疗策略,21,EGFR获得性耐药治疗：针对T790M,不可逆抑制EGFR BIBW 2992 (Afatinib) PF299804 HKI-271, etc 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗,LUX-LUNG-1 ：Afatinib + BSC vs. BSC 治疗复发/转移NSCLC,Miller VA, et al. ESMO 2010,IIB/III期临床研究 (N=585),Maximum decrease in tumor size from baseline (independent

8、review),Miller VA, et al. ESMO 2010,LUX-LUNG-1 (updated 2011)Activity by Independent Review,Hirsch V et al. WCLC 2011,25,Dose Escalation 3-6 pts/cohort Afatinib 40 mg PO daily + doses IV Cetuximab Q2wk,MTD Expansion Cohort Up to 80 EGFR mutation- positive pts to be enrolled: 40 T790M-positive 40 T79

9、0M-negative,Janjigian YY, et al. ASCO 2011,Phase Ib Study: Afatinib + Cetuximab for Pts with NSCLC abstr 8063),Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC,30,Dacomitinib 治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC,共有20名患者接受了应答评估 其中达到疾病稳定的患者人数： 腺癌组：9/18 非腺癌组：1/2 中位疾病稳定时间：11.5（6-32）周 在如下患者中观察到疾病控制： 停用厄洛替尼时间较短（ 8周） 已知突变状态为

10、EGFR T790M突变 最常见的不良事件为： 皮肤表现（3级不良事件占19%） 胃肠道表现（3级不良事件占13%） 共有2位患者出现4级不良事件，两人均属于疾病进展者,PA Janne, et al, J Clin Oncol 2009；27:15s (suppl; abstr 8063),31,不可逆TKI(Pan-HER 抑制剂) 汇总,Neratinib (HKI-272) *TKI耐药患者RR 2%, PFS 15周 (Sequist, JCO 2010) Afatinib (BIBW-2992) * TKI耐药患者RR 7%，PFS约13周(Miller，Lan Onc 2012)

11、 Dacomitinib (PF-299804) *TKI耐药患者RR 7%(Janne ASCO，2009),EGFR获得性耐药治疗：针对MET,联合抑制EGFR与MET通路,MET Inhibitors,Monoclonal antibody HGF: AMG102 (rilotumumab), SCH900805 (AV229, ficlatuzumab) MET: MetMAb (onartuzumab) Small molecule inhibitor ARQ197 (tivantinib) XL-184 (cabozantinib) XL880 (foretinib), PF023

12、41066 (crizotinib), INC280,MetMAb+厄洛替尼用于NSCLC的II期研究 (OAM4558g),主要研究终点 Met Dx+患者的PFS ITT人群的PFS,* 若符合条件，允许交叉至对组,1,(n=23),分层因素 吸烟史 PS 组织学,IIIB/IV期 NSCLC 2/3线NSCLC ECOG PS 02 需获得组织标本 (n=128),R,1,厄洛替尼 150mg qd + MetMAb 15mg/kg IV q3w,PD,若符合条件可加用MetMAb *,厄洛替尼 150mg qd + 安慰剂,PD,MET诊断阳性(MET Dx+):50%肿瘤细胞Met组

13、化染色强度为2+或3+,Spigel D et al. ESMO 2010 Spigel D et al. J Clin Oncol 2011 Spigel D et al. WCLC 2011,35,主要终点：PFS,Met Dx+,Met Dx-,Spigel D et al. J Clin Oncol 2011,36,ARQ 197: 一种全新的选择性酪氨酸激酶抑制剂,c-Met的非ATP竞争性抑制剂 全新作用机制使c-MET1的非活化构象稳定 在许多肿瘤移植物模型（包括NSCLC）中，该化合物均证实具有广谱的抗肿瘤活性 ARQ197+EGFR抑制剂的体内抗肿瘤活性均大于ARQ197单药

14、及EGFR抑制剂单药 联合EGFR-TKI 厄洛替尼的I期临床研究证实了安全性与线性的PK,1. Mun shi N , et al. Mol Cancer Ther 2010, Epub ahead of print 2. Unpublished , courtesy of ArQule. Inc and Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd. 3. Lauxl et al. ASCO 2009 4. Goldman et al. IASLC 2009,比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼联合安慰剂治疗既往未接受EGFR抑制剂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的一项全球随机

15、对照II期临床研究,Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502.,38,* Cox regression model. With permission from Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502.,PFS (ITT population),Overall survival (ITT population),HR = 0.81; p = 0.24Adjusted HR = 0.68; p 0.05,HR = 0.81; p = 0.24Adjusted HR = 0.68

16、; p = 0.52*,ARQ-197 + erlotinib 提高了PFS总生存和erlotinib单药相当,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,Time from randomization (weeks),Erlotinib + ARQ 197 16.1 wks (n = 84)Erlotinib + Placebo 9.7 wks (n = 83),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,40,60,70,Survival time (weeks

17、),Proportion of patients surviving,Erlotinib + Placebo 29.4 wks (n = 83)Erlotinib + ARQ 197 36.6 wks (n = 84),50,30,Proportion of patients progression free,39,* Cox regression model. With permission from Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502.,ARQ 197-209: PFS and OS in non-squamous cell

18、 histology patients (n = 117),PFS (investigator assessed),Overall survival,HR = 0.71; p = 0.12Adjusted HR = 0.61; p 0.05*,HR = 0.72; p = 0.18Adjusted HR = 0.58; p 0.05*,ARQ197+erlotinib在腺癌中优势明显,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,Erlotinib + ARQ 197 18.9 wks (n = 58)Erlotinib

19、+ Placebo 9.7 wks (n = 59),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,40,60,70,Erlotinib + ARQ 197 43.1 wks (n = 58)Erlotinib + Placebo 29.4 wks (n = 59),50,30,Proportion of patients surviving,Proportion of patients progression free,Time from randomization (weeks),Time from randomization (wee

20、ks),40,根据基因分组的PFS,Schiller JH et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA7502.,0,5.0,0.5,1.0,1.5,2.0,FavorsARQ 197/erlotinib,FavorsErlotinib/placebo,Squamous cell Nonsquamous cell c-MET FISH 4 c-MET FISH 5 EGFR mutant EGFR wt KRAS mutant KRAS wt,26 / 24 58 / 59 19 / 18 8 / 11 6 / 11 51 / 48 10 / 5 49 / 45,HR

21、=1.05 HR=0.71 HR=0.71 HR=0.45 HR=1.23 HR=0.70 HR=0.18 HR=1.01,13.7 (8.0-18.1) 18.9 (15.0-31.1) 15.4 (8.1-24.4) 24.1 (16.3-NE) 24.1 (8.0-32.1) 13.7 (8.1-18.1) 9.7 (7.9-NE) 15.4 (8.1-18.1),8.4 (7.9-21.0) 9.7 (8.0-16.0) 15.3 (7.1-16.3) 15.6 (7.9-31.4) 21.0 (8.1-36.0) 8.1 (7.9-9.9) 4.3 (1.1-8.0) 9.9 (8.0-16.0),ARQ 197/erlotinib,Placebo/erlotinib,N,Median PFS (95% CI, weeks)