氨基糖苷类抗生素及其合理应用.ppt

1、氨基糖苷类抗生素及其合理应用,氨基糖苷类抗生素及其合理应用,第一部分 概 论 第二部分 代表药物 第三部分 总 结,一、概 论,简 介 发展历史 药理作用 作用机制与特点 体内过程 临床应用 不良反应,简 介,氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）又称氨基环醇，其化学结构基本相似，是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素（四环素、氯霉素、大环内酯类等）为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。,简 介,发展历史,1940年，人类历史上发现的第一个氨基糖苷类抗生素是链霉素，这

2、一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。,发展历史,1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 70年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌

3、活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。,药理作用,氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有初次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。,作用机制与特点,作用机制 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16S rRNA解码区的A部位。研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋

4、白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。,仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。,作用机制与特点,如何干扰细菌蛋白质合成的全过程？(起始、延伸、终止) 1.起始阶段：与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上，通过固定30S-50S核糖体复合物而干扰蛋白质的合成的起始阶段。 2.延伸阶段：与30S亚基结合引起mRNA错译，导致翻译过早终止，产生无意义的肽链。 3.终止阶段:形成错误的氨基酸，导致无功能的蛋白质的产生。这些异常蛋白质可能插入细胞膜，导致通透性改变，并进一步加

5、速氨基糖苷类转运。 此类药物还有抗生素后效应（PAE），即抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或消失后，残留物杀菌活性依然持续。,作用机制与特点,特 点 1.性 质 水溶性好，性质稳定，结构中含有多个-NH2、胍基，故呈碱性，因此在碱性环境中作用更强。,在碱性环境中抗菌活性增强,作用机制与特点,2. 抗菌谱 革兰氏阴性菌 对G-杆菌有强大的杀灭作用 对G-球菌较差 革兰氏阳性球菌 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 肠球菌、厌氧菌：无效,作用机制与特点,3.耐药机制 产生钝化酶 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 作用靶位

6、改变 如结核杆菌对链霉素的耐药 细胞内转运功能异常 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,体内过程,吸 收 极性较大，口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 分 布 血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度均较高，为血液浓度的1050倍，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 消 除 主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为2-3 h，肾衰竭患者可延长2030倍以上，从而导致药物蓄积中毒。,临床应用,氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种头孢

7、菌素和喹诺酮类药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。 对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。,不良反应,耳毒性 损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐；其发生率依次为

8、neomycin kanamycin streptomycin gentamicin、amikacin、tobramycin netilmicin。 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 ；其发生率依次为neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin streptomycin。 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,不良反应,肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等。 预防：避免与肾毒性的药

9、物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等。 各种氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力，其发生率依次为neomycin kanamycin gentamicin tobramycin streptomycin netilmicin。,不良反应,神经肌肉阻断 最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌内或静脉注射后。其原因可能是药物与突触前膜上钙结合，阻止钙离子参与Ach 释放，剂量过大可致呼吸肌麻痹，呼吸停止。 肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生神经肌肉阻断。 解救：钙剂 新斯的明 不同氨基糖苷类抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为n

10、eomycin streptomycinamikacin或kanamycin gentamicin tobramycin。,不良反应,变态反应 表现： 1.少见的有皮疹、发热、荨麻疹、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等。 2.个别人也可引起过敏性休克，尤其streptomycin应特别注意。 抢救：,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对灭活酶 稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头 阻断,链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 +

11、+ + + ？,小 结,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,六 个 相 似,二、代表药物,链霉素 （streptomycin) 庆大霉素（Gentamycin） 阿米卡星（Amikacin,丁胺卡那霉素） 妥布霉素 (tobramycin) 其他氨基糖苷类,硫酸链霉素,【药品名称】硫酸链霉素 【英文名称 】 Streptomycin 【汉语拼音】 Liusuan Lianmeisu 【性 状】本品为白色或类白色的粉末；无臭或几乎无臭，味微苦；有引湿性。 本品在水中易溶，在乙醇或氯仿中不溶。,硫酸链霉素,【化学结构式

12、】,硫酸链霉素,【临床应用】 （1）鼠疫和土拉菌感染（首选），与四环素合用疗效更好。 （2）感染性心内膜炎（溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起），常与青霉素合用。 （3）结核病,硫酸链霉素,【用法用量】 1成人常用量 (1)肠球菌性心内膜炎，肌内注射，与青霉素合用，每12小时1g，连续2周，继以每12小时0.5g，连续4周。 (2)鼠疫，肌内注射，一次0.51g，每12小时1次，与四环素合用，疗程10日。 (3)土拉菌病，肌内注射，每12小时0.51g，连续714日。 (4)结核病，肌内注射，每12小时0.5g，或1次0.75g，一日1次，与其他抗结核药合用；如采用间歇疗法，即每周给药23

13、次，每次1g；老年患者肌内注射，一次0.50.75g，一日1次。,硫酸链霉素,2小儿常用量肌内注射，按体重每日1525mg/kg，分2次给药；治疗结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超过1g，与其他抗结核药合用。 3肾功能减退患者：按肾功能正常者链霉素的正常剂量为每日1次，15mg/kg肌内注射。肌酐清除率5090ml/min，每24小时给予正常剂量的50；肌酐清除率为1050ml/min，每2472小时给正常剂量的50；肌酐清除率10ml/min，每7296小时给予正常剂量的50。,硫酸链霉素,【不良反应】 （1）耳毒性常见 （2）过敏性休克（皮试阳性率不高） （3）肾毒性

14、少见,链霉素要点,1. 链霉素是治疗鼠疫和土拉菌感染的首选药，是治疗结核病的一线药物。 2. 不良反应以耳毒性最严重，对过敏性休克也应高度重视。 3. 根据我国成人0.75g/d，疗程不可太长，一般是比较安全的。 4. 皮试阳性率不高,硫酸庆大霉素,硫酸庆大霉素,【药品名称】 硫酸庆大霉素 【英文名称】 Gentamycin Sulfate 【性 状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。 【临床应用】 1. 抗菌谱广，抗菌作用强：适用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属等所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感

15、染、复杂性尿路感染等。对铜绿假单胞菌及金葡菌有效，对结合杆菌疗效差或无效，是氨基糖苷类中的首选药。,硫酸庆大霉素,2用于敏感细菌所致中枢神经系统感染，如脑膜炎、脑室炎时，可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗。 【用法用量】 1成人 肌内注射或稀释后静脉滴注，一次80mg（8万单位），或按体重一次11.7mg/kg，每8小时1次；或一次5mg/kg，每24小时1次。疗程为714日。静滴时将一次剂量加入50200ml的0.9%氯化钠注射液或5葡萄糖注射液中，一日1次静滴时加入的液体量应不少于300ml，使药液浓度不超过0.1%，该溶液应在3060分钟内缓慢滴入，以免发生神经肌肉阻滞作用。,硫酸庆大霉素

16、,2小儿 肌内注射或稀释后静脉滴注，一次2.5mg/kg，每12小时1次；或一次1.7mg/kg，每8小时1次。疗程为714日，期间应尽可能监测血药浓度，尤其新生儿或婴儿。 3鞘内及脑室内给药 剂量为成人一次48mg，小儿 (3个月以上)一次12mg，每23日1次。注射时将药液稀释至不超过0.2%的浓度，抽入5ml或10ml的无菌针筒内，进行腰椎穿刺后先使相当量的脑脊液流入针筒内，边抽边推，将全部药液于35分钟内缓缓注入。 4肾功能减退患者的用量：按肾功能正常者每8小时1次，一次的正常剂量为11.7mg/kg，肌酐清除率为1050ml/min时，每12小时1次，一次为正常剂量的3070；肌酐清

17、除率10ml/min时，每2448小时给予正常剂量的2030。,硫酸庆大霉素,【不良反应】 1用药过程中可能引起听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性反应，影响前庭功能时可发生步履不稳、眩晕。也可能发生血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴等肾毒性反应。发生率较低者有因神经肌肉阻滞或肾毒性引起的呼吸困难、嗜睡、软弱无力等。偶有皮疹、恶心、呕吐、肝功能减退、白细胞减少、粒细胞减少、贫血、低血压等。,硫酸庆大霉素,2少数患者停药后可发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性症状，应引起注意。 3全身给药合并鞘内注射可能引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。 4.肾毒性比链霉素明显。,硫酸庆大

18、霉素,【注意事项】 1下列情况应慎用本品：失水、第8对脑神经损害、重症肌无力或帕金森病及肾功能损害患者。 2交叉过敏，对一种氨基糖苷类抗生素如链霉素、阿米卡星过敏的患者，可能对本品过敏。 3在用药前、用药过程中应定期进行尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。必要时作听力检查或听电图尤其高频听力测定以及温度刺激试验，以检测前庭毒性。 4应给予患者足够的水分，以减少肾小管的损害。,硫酸庆大霉素,5长期应用可能导致耐药菌过度生长。 6不宜用于皮下注射。 7本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。 8对诊断的干扰：本品可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(GOT)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。,庆大霉素要点,1.庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌作用比较强者 对多数G-杆菌有极佳疗效，尤其铜绿假单胞菌。 对金葡菌抗菌作用强 是目前临床上常用的抗生素之一 2. 注意