第34章 性激素类药及避孕药-hm.ppt

1、第三十四章 性激素类药及抗孕药,Sexual Hormones and Contraceptive Drug,青岛大学医学院 韩 梅,本章内容,雌激素类药及雌激素拮抗剂,孕激素类药,抗孕药,雄激素类药及同化激素类药,性激素主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床用人工合成品和其衍生物。,雌激素（estrogen）： 卵巢卵泡膜细胞分泌 雌二醇（estradiol，E2） 孕激素（progestogen） 黄体、妊娠后胎盘分泌 雄激素（androgen） 主要由睾丸间质细胞分泌,30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功; 50至60年代，甾类避孕药物，人类

2、控制生育; 70年代，甾类药物全合成实现工业化.,发展历程,女性激素与性周期,卵巢:女性生殖腺，产生卵子并分泌女性性激素（雌、孕激素）。 从青春期开始，每隔28天左右会有一次子宫内膜剥脱出血，称为月经周期（menstrual cycle）。MC的出现，标志着卵巢开始排卵，同时伴有雌、孕激素的分泌。 月经周期持续30-40年，随后，卵巢老化，月经周期停止，进入绝经期。,每个MC中有多个原始卵泡发育生长，通常只有一个卵泡发育成熟并排卵。 初级卵泡成熟卵泡排卵，约需85天，其发育成熟是跨几个周期的。 垂体LH 卵泡壁破裂排卵,成熟卵泡排卵后，卵泡壁塌陷，在LH的作用 下，卵泡壁的细胞分化为一个体积很

3、大并富含血管的内分泌细胞团，新鲜时呈黄色，称黄体(颗粒黄体细胞和膜黄体细胞) 作用： 颗粒黄体细胞分泌孕激素 膜黄体细胞和颗粒黄体细胞共同分泌雌激素。,月经周期,自青春期起，在卵巢分泌的雌激素和孕激素的周期性作用下，子宫底部和体部的功能层内膜出现周期性变化，每隔28天左右发生一次内膜剥脱、出血、修复和增生，称月经周期。,女性激素的分泌与调节,follicle stimulating hormone (FSH),luteinizing hormone (LH),性激素的作用机制,性激素与其相应受体结合而发挥作用 性激素受体存在于核内 与糖皮质激素受体相似，性激素与其受体结合后，作用于DNA，影响

4、转录和蛋白质合成,第一节 雌激素类药及雌激素拮抗药,一、雌激素类药 天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢， 作用持续时间长。,常用药物 雌二醇: 天然激素，作用弱，注射给药。 炔雌醇: 雌二醇衍生物，作用强，口服。 炔雌醚: 长效，储存于脂肪，口服1次，持续7-10天 己烯雌酚(非甾体类药物): 人工合成，作用弱。,【化学】性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾体核,作用机制 雌激素 + 细胞核受体作用DNA 诱导合成特异 蛋白质效应（子宫肥大，代谢）。 estrogen receptors： ER and ER ER ：highest abundance in the fe

5、male reproductive tract uterus, vagina, ovary , mammary gland, hypothalamus, endothelial cells, and vascular smooth muscle. ER ： highest expression in the prostate and ovarian less expression in lung, brain, and vasculature. The two human ERs are 44% identical in overall amino-acid sequence,生理及药理作用,

6、未成年女性 促使第二性征和性器官发育成熟 成年女性 维持女性性征 参与形成月经周期 提高子宫敏感性 较大剂量 抑制GnRH分泌，抗排卵 抗催乳素，抑制乳腺分泌 抗雄激素作用,生理及药理作用,代谢方面：轻度水、钠潴留 促骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合 促进青春期生长发育 抑制围绝经期骨质丢失。 LDL， HDL，降低糖耐量； 促进凝血（增加凝血因子II、VII、IX、X),绝经期综合征 卵巢功能不全和闭经 功能性子宫出血 乳房胀痛及退乳 晚期乳腺癌 绝经期后 前列腺癌 拮抗雄激素 痤疮 抑制雄激素分泌，拮抗雄激素 避孕 与孕激素合用,与孕激素类合用，可产生人工月经周期。,老年性阴道炎及女阴干枯症等，

7、局部用药也能奏效。,临床应用,雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。,绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。,原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。,促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。,大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服乳房胀痛，俗称回奶,机制：抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素分泌，也有抗雄激素的作用参与。,乳腺癌的发生可能与雌酮有关，而雌二醇与雌三醇并不致癌。 绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇，肾上腺分泌的雄烯酮在周围组织可转化为雌酮，后者对乳腺的持续作用，可能是导致乳腺癌的

8、重要原因。 大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%.,绝经期综合征,更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。 症状：月经变化、面色潮红、心悸、失眠、乏力、抑郁、多虑、情绪不稳定，易激动，注意力难于集中等。,功能性子宫出血,简称功血，常见妇科疾病， 是指异常的子宫出血，经诊查后未发现有全身及生殖器官器质性病变，而是由于神经内分泌系统功能失调所致。 表现为月经周期不规律、经量过多、经期延长或不规则出血。,不良反应,1. 常见：恶心、厌食、头昏等，减量反应轻。 2.长期大剂量 （1）刺激内膜过度增生子宫出

9、血，子宫癌 发生增加。 （2）水钠潴留、胆汁淤积性黄疸 （高血压、肝 功能不良慎用）,二、雌激素拮抗药,氯米芬(clomiphene) 他莫昔芬(tamoxifen) 雷洛昔芬(raloxifene) 特点：拮抗雌激素，但对骨骼系统及心血管 系统拟似雌激素样作用。这对雌激素的替 代治疗具有重要意义。,氯米芬,促进人垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制 用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌 连续大剂量服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿者禁用,第二节 孕激素类药,19-去甲睾丸酮类,炔诺酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮,黄体酮(孕酮，pr

10、ogesterone),17-羟孕酮类,甲羟孕酮(安宫黄体酮)、甲地孕酮、羟孕酮己酸酯,孕激素类药,【来源】 孕激素（progestogens）：卵巢黄体分泌，妊娠34个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩 天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低 临床应用的是人工合成品及其衍生物,分类,17-羟孕酮类：黄体酮衍生物。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesterone acetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17-hydroxyprogesterone caproate）。

11、19-去甲睾丸酮类：妊娠素衍物。如炔诺酮（norethisterone,norethindrone, norlutin）、双醋炔诺醇（etynodioldiacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。,【体内过程】,黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。 血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游离的仅占3%。 代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出。 人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。 油溶液肌内注射可发挥长效作用。,1.生殖系统 （1）使内膜转为分泌期，利于孕卵着床、发育。 大剂量使内膜退化、萎

12、缩。 （2）抑制子宫，降低对缩宫素敏感性，“保胎”。 （3）与雌激素一起促进乳腺发育，为哺乳作准备。 （4）较大剂量抑制排卵（负反馈调节 LH ）。 2.对抗醛固酮、利尿。 3.轻度升温，在月经周期黄体相基础体温高.,生理和药理作用,临床应用,功能性子宫出血 痛经和子宫内膜异位症 先兆流产与习惯性流产 性激素依赖性肿瘤,抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。,因黄体功能不足所致子宫内膜不规则成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，维持正常月经。,由黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，

13、但对习惯性流产，疗效不佳。,大剂量孕激素看使子宫内膜癌细胞分泌耗竭而退化； 可对抗雌激素，治疗雄激素依赖性前列腺癌,第三节 雄激素类药和同化激素类药,一、雄激素类药(androgens) 二、同化激素类药(anabolic hormone),历史发展,1934年，瑞士科学家Leopold Ruzicka，人工合成了一种完全具有睾酮性质的类似化合物。,1931年，德国化学家Butenandt从15000升尿液中分离出15mg雄性激素雄素酮。,1935年，Butenandt用化学方法把雄素酮转化成睾酮。,1939年，Butenandt和Ruzicka共同荣获诺贝尔化学奖,天然雄激素：睾酮(睾丸素）

14、 人工合成品 甲睾酮(甲基睾丸素) 可口服、舌下给药 丙酸睾酮(丙酸睾丸素) 苯乙酸睾酮(苯乙酸睾酮素) 油剂注射， 作用时间长（24d）,一、雄激素类药(androgens),【来源】,【体内过程】,睾酮口服易吸收，肝内迅速破坏，口服无效。 大部分与蛋白结合。 可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。 睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。 甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。可舌下给药。,生理及药理作用,促男性性器官发育和第二性征形成，促进精 子的生成和成熟 抗雌激素作用：直接抗雌激素；负反馈调节, 雌激素分泌 。

15、 3. 同化作用:明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉，体重，氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留 4. 刺激骨殖造血:EPO或直接刺激造血,临床应用,睾丸功能不全:替代疗法 功能性子宫出血 严重者乙烯雌酚+黄体酮+丙酸睾酮 晚期乳腺癌 再生障碍性贫血及其他贫血 虚弱：消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等,利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。,抗雌激素， 垂体促性腺激素，卵巢分泌雌激素 抗催乳素刺激乳腺癌。,长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。 多数

16、雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。,【不良反应】,二、同化激素类药,苯丙酸诺龙 司坦痤醇(康力龙) 美雄酮(去氢甲基睾丸素),二、同化激素类药,体育竞赛的违禁药,同化作用强，雄激素样作用弱。 应用：蛋白质同化或吸收不良，蛋白质分解亢进或损失过多等（如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等） 长期用水钠潴留、女性男性化,第四节 计划生育药,使用避孕药是计划生育的一项重要措施。 生殖过程包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节 阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。 女性避

17、孕药较男性避孕药发展为快。,一、 避 孕 药,避孕药特点 应用广 服药时间长 安全度要求特别高 疗效近100%,定义：能阻止受孕，中断妊娠的药物。,分类,抑制排卵 抗着床作用 皮下埋制剂 外用避孕药 男性避孕药,（一）、主要抑制排卵的避孕药,组成： 雌激素+ 孕激素,一、 避 孕 药,1.抑制排卵（停药后可回复） 雌激素负反馈抑制FSH分泌，抑制卵泡成熟； 孕激素负反馈抑制LH分泌，抑制排卵。 2. 抗着床：抑制子宫内膜增殖，使其萎缩 3. 宫颈粘液粘稠度高，不利于精子进入 4. 其他：影响子宫和输卵管平滑肌活动，抑制 黄体分泌激素,药理作用,1. 短效口服避孕药 炔雌醇+炔诺酮（或甲地孕酮、

18、炔诺孕酮） 月经第5天始，1片/每晚，连续22天，不可间断， 成功率近100%。 2. 长效口服避孕药 炔雌醚+炔诺酮（氯地孕酮、甲氯地孕酮） 周期第5天服1片，隔20天再服1片，以后1片/月， 成功率98.3%。,分类及用法,分类及用法,3. 长效注射避孕药 雌激素+孕激素：开始2支/月，后1支/月。 4. 埋植剂 己内酮小管（2mm*30mm）装入炔诺孕酮70mg，植入臂内侧或左肩胛部皮下。,1. 类早孕反应：2-3月可缓解。 2. 不规则子宫出血：可加服雌激素。 3. 闭经：超过2个月停药。 4 . 乳汁减少 5. 凝血亢进：诱发栓塞性脉管炎、脑、肺栓塞 轻度肝功能损害 其他：痤疮、皮肤色素沉着、高血压等,不良反应,较大量孕激素，影响内膜发育，不利于孕卵着床。 甲地孕酮片（探亲避孕1号片） 炔诺酮片（探亲避孕片） 双炔失碳酯片（53号避孕片） 可临时服用，事后每晚1片，超过14天，接服短效 口服避孕药。,（二）、抗着床避孕药（探亲避孕药）,三、男性避孕药,棉酚(gossypol) 机理：可能通过棉酚负离子自由基，以及抑制NO合成，作用于睾丸细精管的生精上皮，使精子数量减少，直至无精子。 棉酚可引起低钾血症，并可引起不可逆性 精子发