Pharmacology Chapter 35ppt课件

1、第35章肾上腺皮质激素类药物 Chapter 35 Adrenocortical Hormones,杨 斌 20121124,肾上腺皮质激素的生理来源,球状带15%: 盐皮质激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone,束状带78%: 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone,网状带7%: 性激素 sex hormones,髓质: 释放肾上腺素,第一节 糖皮质激素（GCS),糖皮质激素（glucocorticoids, GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。 在生理剂量下主要影响物质

2、代谢过程，如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等。 超生理剂量GC有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GC会对机体造成许多不良反应，这是由于GC对机体物质代谢的影响造成的。,【生理效应与对物质代谢的影响】,生理剂量，主要影响物质代谢过程,1. 糖代谢： 升高血糖,2. 蛋白质代谢： 抑制蛋白质合成,3. 脂肪代谢： 促进脂肪分解，重新向心分布,4. 核酸代谢 ：诱导合成某种特殊的mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质,5. 水和电解质代谢：盐皮质激素样作用， 可保钠排钾。,6. 对抗应激环境和恶性刺激的适应作用,【药理作用】,超生理剂量（大剂量）,

3、(一） 抗炎作用 （最主要、最重要）,作用特点：,(1) 作用强大 (2) 抑制各种原因炎症 (3) 抑制炎症不同阶段,表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应,炎症过程与GCS抗炎作用环节：,病因：物理、化学、生物、免疫,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬 症状：红、肿、热、痛（炎症急性期）,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期）,GCS,GCS,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽(BK) 血小板活化因子（PAF) 一氧化氮（N

4、O),细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1) ,IL-3,4,5,6,8 肿瘤坏死因子（TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),作用机制：,Glucocorticoids的大部分作用是通过与细胞质中的glucocorticoid受体(GR)结合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基因的表达来实现的。,Fig. 35-3 The glucocorticoid receptor.,Fig. 35-4 The molecular mechanisms of the action of glucocorticoid.,Glucocorticoids抗炎作用机制,(1

5、) GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合;,(2) 未活化GR-HSP90与GCS结合后,释放HSP90而活化从而进入细胞核.,(3) GCS-GR与靶基因启动子序列中糖皮质激素反应元件(GRE)结合.,(4) GCS-GR与 nGRE结合 阻碍转录因子(AP-1) 细胞因子合成减少 抗炎.,(5) GCS-GR与 GRE结合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶A2 炎症因子合成减少 抗炎,Glucocorticoids抗炎作用机制总结,GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合

6、,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.,Glucocorticoid的快速效应机制,大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，这显然与其基因效应不符合。现已证明细胞膜上还有类固醇受体，glucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。对glucocorticoid快速效应及膜受体的新认识，使激素的作用机制得到了新阐明，也为临床应用提供了更好的理论依据。,（二）免疫抑制与抗过敏作用,能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充

7、血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。 能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。,作用机制,(1) 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； (2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，也可使淋巴细胞移行至血管外组织，从而使循环淋巴细胞数减少； (3) 诱导淋巴细胞凋亡。 (4)干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)干扰补体参与的免疫反应。 (6) 抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子(IL-2，IL-6和TNF-等)的基因表达。,（三）抗休克作用,超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的

8、治疗。,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体, 提高机体对细菌内毒素耐受力,作用机制,1.稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常； 3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量； 4.提高机体对细菌的耐受能力。,（四）其他作用,1. 退热作用：有迅速而良好的退热作用,2. 对血液和造血系统的影响 能刺激骨髓造血功能： 可使血中性

9、粒细胞数量增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低； 可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。,骨质疏松是应用glucocorticoids必须 停药的重要指征之一。,3. 对骨骼的影响 - 骨质疏松,4. 对中枢神经系统的影响兴奋精神失常 5. 对胃肠道的作用消化性溃疡,脂溶性高，口服容易吸收；局部给药也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝脏生物转化 代谢物主要由尿中排泄,【体内过程】,Table 35-1 Relative Potencies and Equivalent Doses of Representative Glycocortic

10、oids,【临床应用】,（一）替代治疗,（二）严重感染或炎症,1. Glucocorticoid的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。,大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织 损害，从而帮助患者渡过危险期。,但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；,2. 对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid.,3.对某些重要脏器或要害

11、部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用glucocorticoid，以减轻症状及防止后遗症的发生。,自身免疫性疾病 ： 过敏性疾病 ： 异体移植,（三）自身免疫性疾病和过敏性疾病,（六）肾脏疾病,对慢性肾炎（肾病型）及肾病综合征有较好的 疗效。首选药物,支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。,（五）呼吸系统疾病,适用于各种休克，有助于患者度过危险期。对感染中毒性休克，必须与足量有效的抗菌药物合用,（四）休克,（八）血液病 急淋等,（七）心血管系统疾病心梗等,（十）眼科疾病结膜炎、角膜炎,（九）皮肤病接触性皮炎、湿疹,【不良反应】,（一）长期、大剂量应用引起的

12、不良反应,二大方面： 长期、大剂量引起 停药引起,1. 物质代谢和水盐代谢紊乱,Glucocorticoid 可抑制机体的免疫功能，且无抗菌 作用，故长期应用常可诱发感染或加重感染，可 使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃。,由于用glucocorticoid时患者往往自我感觉良好，掩 盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必 要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核 病灶的防治。,2.诱发或加重感染,3. 消化系统并发症溃疡 4. 心血管系统并发症高血压和动脉 粥样硬化,5. 骨质疏松及椎骨压迫性骨折 6. 神经精神异常 7. 白内障和青光眼,（二）停药反应,1. 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,2反跳现象,（三）禁忌证,(1) 肾上腺皮质功能亢进症； (2) 当感染缺乏有效对因治疗药物时； (3) 病毒感染； (4) 活动性消化性溃疡； (5) 新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期； (6) 中度以上糖尿病； (7) 严重高血压； (8) 妊娠初期和产褥期。,当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般来说，当病情危急时，虽有禁忌证存在，又非使用激素不可时，可考虑使用，而当危急情况一旦过去，即应尽早停药或减量。