老年痴呆症的病理机制与螯合治疗研究进展.ppt

1、老年痴呆症的病理机制与螯合治疗研究进展,Alois Alzheimer,1910, Emil Kraepelin 在精神病学教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimers disease(AD)”。,1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积。,老年痴呆症，又称阿尔茨海默病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。,一 概述,1. 1 老年痴呆症（AD）,(a),(b),(c),(d),

2、(a)亨廷顿氏舞蹈病,(b)肌萎缩性脊髓侧索硬化症,(c)帕金森氏综合症,(d)老年痴呆症,四大常见的神经退行性疾病,威胁老年人生命四大杀手,心脏病,癌症,中风,老年痴呆症,截止到现在，医学、科学界仍然未能找出AD的确切病因和研究出有特效治疗 或逆转疾病进展的药物和预防方法，因此它被列入了21世纪的疑难杂症。,患老年痴呆症的世界名人,英国前首相玛格丽特撒 切尔 (Margaret Thatcher),1994, 11月5日前美国总统罗纳德里根 ( Ronald Reagan) 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病,2009年诺贝尔物理学奖高锟,1994年，世界阿尔茨海默病协会(ADI)宣布每年的9月

3、21日是“世界阿尔茨海默病日”即“世界老年痴呆病日 ”。,2009年，全世界现有3500多万名痴呆症患者，全球用于痴呆症的经济花费估计为3150亿美元，给社会和家庭带来承重的压力和巨大的痛苦。随着老龄化社会的到来，AD已经关系到国家的发展和社会的进步，是威胁公共健康，制约经济和社会发展的重大战略问题之一。,1.2 老年痴呆症(AD)的病理特征,大量老年斑的沉积,神经纤维纠缠,神经元的变性丢失,1.3 AD的临床症状(ABC),1.4 痴呆的病程,1.5 痴呆的原因,1.6 世界和亚洲国家痴呆患病率,65岁以上人群,65岁以下人群,我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%

4、，与西方国家相同。,我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。,我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。截止到2010年9月湖北省患AD疾病的人口已经达到30万 。,二 AD分子水平发病机制,A的生成和聚集是AD发病的关键。A由3942个氨基酸残基组成，分子量约为4.2kDa，其净电荷为-3，等电点为5.5。,图 2-1 基于核磁等实验结果推测出的存在于淀粉样纤维中的A40单体结构。,2.1 淀粉样蛋白（ A ）,2.2 A蛋白的产生和聚集,图 2-2 A蛋白的产生和聚集的示意图。,图2-3 A由单体形成成纤

5、维的五个阶段及其产生的各个物种随能量的变化。左边的箭头表示各个阶段随时间的变化。 (A) A单体的正常折叠构象(中间 3个)与部分无序和去折叠的构象(左边和右边)； (B)在特定条件下，折叠的A单体组装形成多形态的晶核和部分聚集的状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)， 无序和去折叠的状态（红色）仍然占大多数； (C)关键的中间体的不同聚集状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)和早期的小寡聚体(右二)； (D) 关键的中间体形成不同的淀粉样籽晶(左三)和可溶的寡聚体(橙球)； (E)形成各种不同稳定状态的A纤维：原丝片(蓝色)，原细纤维(绿色和黄色)，成熟纤维(左边)。,2.3 A蛋白的构象,2.4 AD的影

6、像学表现,图2-4 正常人和AD病人大脑的影像对照。大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄。,2.5 PET scan 扫描对照图,正子断层扫描（PET scan）显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。,皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。,图2-5,2.6 A蛋白的毒性,寡聚体(毒性大),纤维(毒性小),图 2-6 A蛋白毒性产生的示意图。,2.7 -淀粉样蛋白级联假说,基于A的聚集行为、构象和毒性等实验事实，-淀粉样蛋白级联假说目前受到了很大的最受关注。从AD最早期的淀粉样蛋白聚集

7、,神经原纤维缠结,直到神经细胞死亡的这个过程,叫做淀粉样蛋白级联反应。该假说认为A蓄积是AD的病因，A的聚集在AD发生、发展过程中起核心作用,它导致了神经细胞功能紊乱和死亡,最终引起痴呆。,图2-7 -淀粉样蛋 白级联假说示意图。,2.8 金属离子与A蛋白,表2-1 AD病人和健康人脑中不同区域铜、锌和铁含量的比较。,*括号中的数字表示的是摩尔浓度，它是假定样品的密度为1 g cm3转换而来；p0.05(AD病人老年 斑中金属离子含量与神经纤网比较的显著性差异)；p0.05(AD病人和正常人神经纤网中金属离子含 量比较的显著性差异)。,研究发现AD病人脑中不同区域铜、锌和铁的含量发现，高浓度的

8、Zn2+,Cu2+和Fe3+ 存在于AD脑的淀粉样斑中,大约是脑组织金属背景浓度的34倍。此外，还发现Zn2+在AD病人脑脊髓液的含量比正常人高，而Cu2+在AD病人血清中的含量比正常人高。 Al3+ 也与AD有关，但病理不明。,Zn2+是唯一能在生理条件下(pH 7.4) 沉淀A的金属离子, 而Cu2+仅能诱导有限的聚集, Fe3+诱导聚集的程度还要小。,2-9 淀粉级联假设解释AD疾病与金属离子关系的示意图。,2.9 金属离子与A蛋白的配位情况和结合常数,图2-10 Cu2+和A配位的两种模型。左图：在Cu2+的配位模式I中参与配位的配体为N-term, His6, His13 or Hi

9、s14, Asp1-COO-；右图：在Cu2+的配位模式II中参与配位的配体为3 His, Asp1-COO-。,Cu2+和A配位的构型为变形的四面体结构， Zn2+和A配位的构型为变形的八面体和四方锥结构； Zn-A40解离常数(Kd)为100 nmol/L 300 mol/L ，Cu-A40解离常数(Kd)为0.1 nmol/L 10 mol/L 。,三 AD的治疗,3.1 AD治疗常见的方法,3.2 AD治疗常见的药物,石杉碱甲,加兰他敏,多奈哌齐,盐酸美金刚胺,他克林,图 3-1 一些上市的用于治疗AD的常见药物。,3.3 金属螯合治疗策略,图 3-2 1940-1980年间用于治疗重

10、金属离子超载和中毒的螯合试剂。,3.4 金属螯合治疗AD配体的合理化设计,对于一种能应用于治疗AD的高效无毒螯合药物，它至少需要满足两个个条件： (1)无毒,不对机体造成伤害,能够跨越血脑屏障； (2)对Cu2+和Zn2+只需具有中等的亲合力和选择性(用于AD螯合治疗的理想螯合剂对Cu2+的条件解离常数为110 pM，对Zn2+的条件解离常数为110 M ),而不是不加区分地螯合过量的金属离子；螯合剂亲合力太强,非但不能起治疗作用,还有可能破坏机体的正常功能。,图3-3 金属螯合治疗AD策略示意图。,3.5 具有单一螯合功能的螯合剂,3.5.1 8-羟基喹啉的衍生物,图 3-4 用于治疗AD的

11、氯碘羟喹及其8-羟基喹啉的衍生物 。,3.5.2 大环多胺化合物,Cyclen Cyclam JKL169,图 3-5 用于治疗AD的大环多胺潜在螯合药物。,3.5.3 羟基吡啶酮类合物,图 3-6 用于治疗AD的羟基吡啶酮类合物螯合药物。,3.5.4 被CuA激活的螯合剂前体,图37 在抗坏血酸和O2存在的条件下，Cu-A产生的H2O2使QBP转化为8-羟基喹啉，它能夺取Cu-A的Cu2+，阻止氧化还原的循环和A的聚集。,3.6 多功能螯合剂,3.6.1 与淀粉样蛋白结合的螯合剂,图 3-8 标记A蛋白的聚集的螯合剂。,图39 能够识别A聚集体的双功能螯合剂及其设计设计策略。,3.6.2 与碳水化合物结合的螯合剂,图 3-10 用于治疗AD的含糖