类药性质-药物的分子设计策略.ppt

1、第五章药物的分子设计战略(2)-类药物特性(Drug-like Properties)，1，Introduction，类药物化合物：具有可接受的吸收、分布、代谢、排泄和安全性，药物的性质是分子的内在性质，药物性质是药物发现的组成部分之一，其结构特征是减少化合物牙齿体内的药动学和毒性性质牙齿良好的化合物，从而降低效率低下的研究，失败率和成本评价最优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面最佳候选药物活性和性质的平衡，在药物发现中应注意的许多性质，结构特征氢键亲脂分子量极性表面面积形状反应性， 物理化学性质溶解度化学稳定性生物化学性质代谢(一相、两相)蛋白质结合和组织结合运输(摄取、排出)、药动

2、学(PK)和毒性消除率t1/2生物利用度药物-药物相互作用LD50，化合物的结构决定其基本特征，化合物性质影响药物发现研究的质量酶或受体活性与细胞活性(大幅减少)牙齿不一致的血脑屏障通透性差异：CNS药物体内疗效低的PK差异，生物利用度低或血液中不稳定：体内药效低。从1991年到2000年，药动学(PK)和生物利用度(PK)引起的开发失败率大大降低。毒性、林爽安全、剂型等仍然是突出的药品性质问题。改变候选人药物战略，集中活动，均衡地关注激活和性质。(威廉莎士比亚，温斯顿，药物发现的成功，同时徐璐其他变量，生命系统中的药物暴露屏障，屏障包括生物膜，PH，代谢酶，环体生物屏障，达到给定药物牙齿目标

3、的量减少弱性牙齿很好。良好的吸收和分布，低物质代谢，合理去除和低毒性。药物通过体内屏障传递到靶器官的概述，2，物理化学性质1。快速说明结构特征的规则，Lipinski规则(药性5原则)分子量500 Clog P 5氢键给药体5 (NH，OH数的总和)氢键受体10 (N，O数的总和)同时违反牙齿两者的化合物成为药物的可能性较小。(Lipin Ski，CAET Al.adv Drug Delivery Rev.1997，23:3)，Lipin Ski规则计算氢键数实例，Veber规则良好口服生物利用度(老鼠)应被打。可旋转化学键140极性表面积10个或总计12个氢键数(受体捐赠者)分子灵活性，极性

4、表面积(PSA)，氢键数为口腔生物利用度，Veber。是决定D.F.J.MED.Chem.2002的重要因素。2615-2623。例：lipin ski规则Veber规则-口服生物利用度约5%，例：神经肽YY1拮抗剂，效价=2mol/L氢键供体数=0氢键受体数=3分子量=369 Log p=5.7 PSA T.I.) -类领导化合物规则MW 300 Clog P 3自由旋转键3氢键捐赠者3氢键受体3极性表面积60，中枢的化合物结构特征，血脑屏障物理化学性质规则氢键总计810分子量400500非酸类亲水是许多ADME/Tox性质的主要决定因素之一，在LOGP3360化合物的所有分子以中性形式存在

5、的pH条件下，其分配系数的对数对数对数p=对数(anic/compd.aqueous)对数d :特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式存在，Log D7.4对弱性的影响，计算机预测亲水性，70个商业药品Log D的文献值和计算值(Prolog D软件)，历法是测定亲水性，Lombardo，f.et 的电离能力是决定溶解性和渗透性的主要因素。当PH=pka时，溶液中的电离分子等于中性分子浓度。随着Pka的增加，碱性化合物的碱度增加。酸性化合物的酸性随PKA的减少而增加。上市药：碱性75%，酸性20%，非离子5%，韩德伦公式，弱酸(碱)牙齿在其他pH值

6、中的分子状态，离子状态所占的比例，酸性和碱性亚结构及其相应的pKa示例，药物pKa示例，pKa对系列化合物The importance t . et al . a provisional biopharmaceutical class ification of the top 200 oral drug products in the United States，great Britain，spp andjapapaation ，低可溶性化合物口服给药、吸收和生物利用度差异人为生物测定活性值低的测定结果错误(生物学和性格测试)药物开发困难，延长开发时间，影响溶解度的基本结构特征亲水性：范德华力

7、、偶极矩、氢键、离子作用分子大小、分子量、分子形状Pka:取决于官能团的电离能力。晶格能：根据晶体积累和熔点，Log S=0.8-Log Pow-0.01 (MP-)溶解度对口腔生物利用度、b .标准和分类的影响，在给定剂量和渗透率下达到人体最大吸收所需的最小接受(目标)溶解度所需的最小接受(目标)牙齿图用于估计发现阶段化合物达到目标容量(mg/kg)所需的溶解度(G/)。10g/mL溶解性低1060g/mL溶解性中等60g/mL溶解性高生理因素对溶解性和吸收的影响胃肠3360 pH酸性，小肠pH酸性中性，结肠pH碱性消化道肿瘤差异食品，c .改善溶解性的结构修饰战略，改善溶解性的方法，结构修

8、饰偏好，结构修饰Log P减少，系列蛋白质酶抑制剂溶解度提高，吸收增加，C)。加入OH，NH2，d)等氢键供应体或受体。e)。减少分子量、低分子质量、溶解度增加、去除率、体内效能价格提高、CDK2抑制剂、f)。棉外替换，IC50=81nmol/L溶解度未测定，IC50=2.6 NMOL溶解度渗透率：分子通过特定膜壁的速度，化合物的渗透性取决于膜，是肠吸收和口服生物利用度决定因素之一，多数(95%)肠药的吸收机制被被动扩散和优化的对象，主要渗透机制渗透性生物利用度，渗透性好的酸性化合物对口服生物利用度(Ki=7nmol/L)的影响的例子，但渗透性和生物利用度，其淀粉具有良好的渗透性和生物利用度。

9、PAMPA:平行人工膜通透性测试。b)。渗透率对细胞活性实验的影响，c .改善渗透率的结构修饰策略，a)。离子基团变为非离子基团，渗透性为口服生物利用度影响，b)。增加亲脂性，将Xa因子抑制剂的R从CH2N(CH3)2改变为CH2N(CH3)。ki(PTP 1b)=2mol/l CaCO-21.910-7cm/s细胞活动，ki (ptp1b)=2mol/l CaCO-21 10-7cm极性或氢键增加是被动的减少分子，其他替代品对渗透性的影响，G)。引入非极性侧链，苯丙氨酸二肽化合物的Caco-2渗透性(从10-6厘米单位的顶侧到基底侧)，溶解性和渗透性的分子特征总是徐璐对立的，结构特征对溶解性和渗透性的影响，3，改善代谢稳定性的结构修饰策略，1。一相代谢代谢稳定性的结构修饰战略，引入a. f封闭代谢部位，氟是使用最多的封闭基团，分子大小影响最小。5-HT1A CYP3A 4 IC50(MOL/L)T1/2(MIN)0.025 4 . 6 0 . 063 52.3，b .引入其他组闭合