药物合成反应 卤化反应.ppt

1、Chapter 1 卤化反应Halogenation Reaction,定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的 性质，同时能转化成其它官能团。 目的：1.制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,2、制备具不同生理活性的含卤素有机 药物,氯霉素,诺氟沙星,一、不饱和烃的卤加成（炔、烯） 二、烃类卤取代 芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换,卤 化 反 应 的 类 型,三、醛酮羰基-位卤置换 四、醇、酚、醚的卤置换 五、羧酸的卤置换 六、其它卤置换,加成反应: 发生在有双键或叁键的物质中。 加成反应进行后，重键打开， 原来重键两端的原子各连接上一 个新的基团。,取代反应

2、：有机化合物受到某类试剂的进攻， 致使分子中一个基(或原子)被这 个试剂所取代的反应。,亲电取代反应,a. 反应底物：富电子源，给别的反应物提供 电子。 b. 亲电试剂：缺电子化合物。 c. 亲电取代反应：一个正性基团（亲电试剂） 取代另一个正性基团（离去 基团）。,亲核取代反应,a. 反应底物：中心碳原子带正电荷，缺电子。 b. 亲核试剂：负性基团或者能提供电子对的中 性分子。 c. 亲核取代反应：一个负性基团（亲核试剂） 取代另一个负性基团（离去 基团）。,卤代反应的机理, 亲电加成（不饱和烃的卤加成） 亲电取代（芳烃、羰基位卤取代） 亲核取代（醇羟基、羧羟基卤置换） 自由基反应（饱和烃、

3、苄位等）,第二节 不饱和烃的卤加成反应 概述,A. 加卤素 B. 不饱和羧酸的卤内酯化 C. 加卤化氢,第二节 不饱和烃的卤加成反应,D. 加次卤酸,E. 加硼烷 ( 硼氢化-卤解 ),第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,1. X2对烯烃的加成 活性：F CI Br I + F2 反应太剧烈（副产物多，C-F稳定） CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + Cl2 ClCH2CH2Cl + I2 ICH2CH2I (I2贵，一般用NaI代替发生置换反应 大都为自由基反应，且为可逆反应。 光敏性，室温易消除),一、不饱和烃加卤素,（1）卤素对烯烃加成的两种可能的机理,

4、桥型卤正离子, 开放式碳正离子和卤素负离子的离子对形式,（2）不同因素对加成机理的影响,A. 烯烃上的取代基对加成的影响 与预期形成的碳正离子的稳定性有关,B. 不同卤素对加成的影响,C. 烯烃的结构和空间障碍对立体化学的影响, 无位阻的脂肪直链烯烃, 脂环烃,D. 在亲核溶剂中反应的影响,一方面： 在非极性非质子性溶剂中进行（CS2、CF4） 增加卤化物，提高二卤代物比例。,相反：利用一些方法可以制备-卤代醇或衍生物,92%,8%,80%,制备卤醇的一些方法： A. 用N- 卤代酰胺作卤化剂，减少卤负离子。 B. 添加氧化剂，使卤负离子变成卤素分子。 C. 用醋酸银和碘生成亲电性更强物质。,

5、E. 其 它,重排反应 - 针对双键上有季碳取代的烯烃 制备双键上有吸电子基的烯烃（游离基历程）,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,2、卤素对炔加成 - 得反式二卤烯烃,小 结： 1）亲电加成反应历程有两种，都是分两步进行的，作为第一步都是形成带正电的中间体（一种是碳正离子，另一种是鎓离子）。 2）由于形成的中间体的结构不同，第二步加负性基团时，进攻的方向不一样，中间体为鎓离子时，负性基团只能从反面进攻，中间体为碳正离子时，正反两面都可以。,第一节 不饱和烃的卤加成反应 二、不饱和酸卤内酯反应,二、不饱和酸卤内酯反应,可以将不饱和羧酸转化为其它方法难以制得的内酯或半缩醛。,1、

6、次卤酸及其酯为卤代剂,三、与不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺 的反应,第二节 不饱和烃的卤加成反应 三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,a. 氯气或溴素和中性或含汞盐的碱性水溶液 b. 次氯酸盐在酸性条件下,次卤酸叔丁酯,遵循马氏定则: 卤素加成在双键取代较少的一端。,AcO-,马氏规则: 不对称烯烃与卤化氢等极性试剂进行 加成时，试剂中带正电荷的部分E+ 总是 加到含氢较多的双键碳原子上，试剂中 带负电荷的部分（Nu-)总是加到含氢较 少的双键碳原子上。,2、N-卤代酰胺为卤化剂 较常用的卤化剂,N-卤代乙酰胺,N-溴代琥珀酰亚胺, 机理,a. 酸催化下，遵循马氏法则。 b.

7、 N-卤代酰胺提供卤正离子，负离子来自反应溶剂。,甾体烯烃难溶于水，用二氧六环作溶剂。,例：,或用DMSO作溶剂（Dalton反应 ） - 在干燥的溶剂中能消除成-溴酮,与炔的反应,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,遵循马氏法则（注意和前面区别）： 氢加到含氢较多的双键一端，而卤素加到 取代较多的碳原子上。,第二节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1. HX对烯烃的加成,机理：, 离子对机理：,同向产物, 三分子协同反应机理：,对向产物,反马氏法则： 卤素加到含氢较多的双键一端，而氢加到取代较多的碳原子上。,问题：对比反应的条件有何不同？结合反应机理 加以说明。,自由基机理

8、 (当存在自由基引发剂时)：,发生超共轭稳定,2. HX对炔烃的加成,另：HF和烯烃 反应剧烈 HF/Py 需要特殊容器 易生成多聚物等副产物 不常应用 常用：HX气体或其饱和有机溶剂， KI/H3PO4,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,定义： 首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转化 成卤代饱和烃或卤代烯烃。 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、 BH3/DMS,第一节 不饱和烃的卤加成反应 五、硼烷的加成,顺式硼氢化,R BR2,硼氢化-卤解反应具有区域和立体选择性,位阻效应,第二节 烃类的卤取代反应,一、脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应,第二节 烃类的卤代反应 一、

9、脂肪烃的卤取代反应,反应条件：高温、光照或过氧化物引发,机理：自由基历程 碳自由基的稳定性 卤素活性越大，反应选择性越差,例,例,例,2. 不饱和烃的卤取代反应, 卤代烯烃,由炔烃的氢卤化或硼氢化得到, 卤代炔烃,反应条件：在强碱或者格氏试剂作用下转化为 炔烃碳负离子，然后和卤素发生卤 卤素-金属交换。,超共轭效应:,这是一种,-共轭(一种超共轭作用)：,即：C上电子云可部分离域到轨道上，结果使烯烃分子更稳定。,3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应, 机理：, 自由基引发剂 光照、过氧化物、偶氮二异丁腈,卤化剂,N-卤代酰胺,NBS副反应最少，选择性最好。 在非极性惰性溶剂中进行。,亚甲基比甲

10、基易卤代,苄位、烯丙位上有吸电子基时 - 难 苄位、烯丙位上有推电子基时 - 易,与自由基稳定性有关,次氯酸酐Cl2O,应 用：,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,1.机理 -络合物 亲电试剂形式：a. 被极化卤素分子。 b. 催化剂（路易士酸）作用下极化 的卤素分子。 c. 卤化剂提供的卤素正离子。 d. 其它形式。,二、芳烃卤代反应（亲电取代）,2、氟化作用 ( 激烈，条件苛刻 ),10%,90%,一般用芳香重氮盐化合物的卤置换反应,芳香重氮盐化合物的卤置换反应 ( P39 ) -卤代芳烃制备的重要补充 重氮化, Sandmeyer 反应, Gattermann 反应,

11、自由基反应历程：先生成芳基自由基,碘代不必加入铜盐, Schiemann 反应,重氮氟硼酸盐 或氟磷酸盐,3、氯取代和溴取代反应 氯取代 氯化剂：,例：,1%,99%, 溴取代 溴化剂：,例：,A. 具给电子芳烃或含多余电子的杂环 （吡咯、呋喃、噻吩）的卤取代,定位及活化效应：,B. 具吸电子芳烃或含缺电子的杂环（吡啶） 的卤取代,4. 碘取代反应（效果不好）,HI具还原性，产物可逆。 方法：加入氧化剂或碱性缓冲物质除HI 或提高碘正离子的浓度。,第四节 羰基化合物的卤代反应,第四节 羰基化合物的卤代反应,1. 酮的 卤取代反应 醛酮 H 的活泼性,一、醛和酮的 卤取代反应, 酸催化机理,特点

12、： a . 酸能催化烯醇的生成，因而对反应起催化 作用。 b. 适当的碱的参与是必须的。 c. 控制适当的条件，可以得到一卤代物。 P20,例：, 碱催化机理,特点： a . 与酸催化相比，反应速度快。 b. 反应很难控制在生成一卤代物阶段。,一般不能分离,收率：100%,温和氯化剂,催化过程中的副反应,对于,不饱和酮 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）,三氯氰尿酸（TCC) - 烷基取代较多位 卤化铜/氧化铝 - 香豆素C-3,2. 醛的 卤取代反应,醛 烯醇酯 经典方法,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 2. 醛 -H 卤代反应,例：,对于无-H的芳香醛来说 可以用

13、卤素直接取代生成酰卤。,二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 - 提高不对称酮的区域选择性 1、烯醇酯的卤化反应,酯化试剂：,醋酐,醋酸异丙烯酯,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 1. 烯醇酯的卤化反应,丙酮,以取代较多， 热力学稳定 产物为主,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚卤化反应,2. 烯醇硅烷醚卤化反应,二异丙胺锂 （LDA),二甲胺 （DMA),例:,选择性：,机理,不发生酯位取代,不影响双键,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺卤化,3.烯胺卤化,比例略高,HCA,第三节 羰基化合物的

14、卤代反应 三、羧酸-H卤代反应,三、羧酸-H卤代反应,羧酸一般转化成活性较大的酰卤、酸酐、腈 等再进行反应。 饱和脂肪酸酯一般需先用强碱得-碳负离子。 对于羧酸，较实用方法是制备酰卤和卤代在同 一反应器完成（P或PCl3）,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应,一、醇的卤置换反应,1. 与 HX反应,* 机理 * 活性 * 副反应,第四节 醇、酚、醚的卤置换反应,机 理 A. SN1机理：,B. SN2机理：,活性 A. 氢卤酸的活性：,原因： 亲核取代反应一般是在质子性溶剂中进 行的。体积小的 易于形成氢键而被溶剂 包围，故活性小；而体积大、电荷分散的 溶剂化程

15、度小，其亲核性最强； 、 居中。,B、醇的活性,烯丙型、苄基型醇,叔醇,仲醇,伯醇,CH3OH,例：,副反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应,2.与氯化亚砜的反应,选择性催化剂（兼溶剂）：,N,N-二甲基甲酰胺（DMF）,六甲基磷酰三胺（HMPA）,活性大，选择性好,3、 醇和卤化磷的反应 （1）卤化剂 PX3 、 PX5 （2）优点 活性大、重排反应较少,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷反应,例：,一般为构型反转物,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与有机磷卤化物反应,4. 与有机磷卤化物反应,三苯膦,

16、亚磷酸三苯酯,一般为构型反转物,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 5 与其它卤化剂,选择性的卤化苄位与烯丙位-OH,5. 与其它卤化剂,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与其它卤化剂,条件温和,二、酚的卤置换反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 二、酚的卤置换反应,酚羟基活性较醇羟基小 HX、SOCl2效果均不满意,三、醚的卤置换反应,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 三、醚的卤置换反应,小的烃基断裂成卤化物,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,一、羧羟基卤置换-酰卤的制备,* R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃

17、更易反应 * 苯环上有供电子基未取代 吸电子基 * PCl5PCl3 POCl3, SOCl2,1. 和卤化磷、卤化亚砜反应,第五节 羧酸的卤置换反应,PCl5活性大，适用于具有吸电子基的芳酸或芳香多元酸的反应。,常用试剂，对双键、酯基等官能团影响少,POCl3 很少用在羧酸卤化，与活性大的羧酸盐反应,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应,2 和草酰氯（有机酰氯）反应,无水草酸 + PCl5,提供中性反应条件，适合于对酸敏感的官能团,反应条件温和，不影响不饱和键和张力桥环,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 3 和其它卤化剂的

18、反应,3. 和其它卤化剂的反应,氰尿酰氯/三苯膦类 - 可用于肽类合成,第五节 羧酸的卤置换反应 二 羧酸脱羧卤化（重金属）,二 羧酸脱羧卤化,* 对于2-18个碳的饱和脂肪酸有较好效果。 * 自由基历程,* 要求绝对无水,RCOO R RX,.,.,.,x,若由羧酸、过量HgO、卤素光照下进行,收率明显提高。 对比反应方程式136/137a,此类反应可作芳烃间接卤化的一个补充方式,不稳定,Kochi改良方法：,无重排副产物， 适合仲、叔、季碳取代氯代烃的合成。,I2 : Barton改良方法,第六节 其它的卤置换反应 一 卤化物卤置换,一 卤化物卤置换,Finkelstein反应：,RX + X RX + X ,有机卤化物 无机卤化物 离去基团 亲核试剂 越易进行,无机卤化物在溶剂中的溶解度,常用无机卤化物： SnCl4 / BBr3 / BiBr3,氟化锑：选择性地作用于同一碳原子上多 卤原子，而