胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂.ppt

1、胆碱受体激动药和胆碱酯酶抑制剂,-拟胆碱药,直接作用（受体） 胆碱受体激动药,间接作用 抗AchE药,M、N激动药 Ach M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯,乙酰胆碱(acetylcholine, Ach),化学性质不稳定，遇水易分解 在体内可被AchE迅速水解 作用选择性差，无药用价值, 仅作为药理学研究的工具药。,血管扩张：小剂量 ，使全身血管扩张，包括肺血管和冠状血管 心抑制： 较大剂量，使心率 传导 心肌收缩力 心房不应期,药理作用,1、M样作用,平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛 （+）胃肠道 胃肠蠕动 （+）泌尿道 膀胱排空 眼： （+

2、）瞳孔括约肌 瞳孔缩小 （+）睫状肌 调节痉挛 腺体：分泌增加,M样作用,2. N样作用 剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质 分泌肾上腺素 胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+） 腺体 骨骼肌（+） 肌肉收缩 心血管（+） BP,表现,M受体激动药 毛果芸香碱（匹鲁卡品）,选择性激动mAchR，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。,（一）作用与应用 毛果芸香碱选择性激动M受体，对眼和腺体的作用强 1.缩瞳 激动瞳孔括约肌M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）,环状肌（胆碱能神经支配）,一、毛果芸香碱,（一）作用与应用 2.降低眼压 瞳孔括约肌收缩，

3、虹膜向中心拉紧而根部变薄，虹膜前房角扩大，房水回流通畅，眼内压下降。用于治疗青光眼、降低眼压缓解症状。可与其他药物合用治疗,一、毛果芸香碱,（一）作用与应用 3.调节痉挛 激动睫状肌M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，睫状小带松弛，晶状体由于自身弹性而变凸、屈光度增加，从而远距离的物体不能成像在视网膜上，导致近视状态，称为调节痉挛,一、毛果芸香碱,巩膜,虹膜,悬韧带,睫状肌,M胆碱受体激动药,M胆碱受体阻断药,M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用,临床应用,1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连 3.解救阿托品中毒,眼内压、头痛、视力减退、失明

4、,阿托品,（二）不良反应 1.滴眼液浓度过高可引起眼痛；滴眼吸收入血后可引起全身不良反应：流涎、多汗、恶心、呕吐、视力模糊、头痛、支气管痉挛和呼吸困难等 2.用药后会出现视物模糊（近视）及瞳孔缩小引起暗适应困难，应避免进行精细操作工作或从事照明不好的危险职业 3.滴眼时用手指压迫内眦12分钟，避免药液经鼻泪管流入鼻腔而吸收中毒,一、毛果芸香碱,1.滴眼液通常滴入下方结膜囊内，每次只需滴一滴眼药即可。滴药后按压泪囊部可以减少药物从泪道的排泄作用，增加眼部吸收和减少全身不良反应 2.滴药时不可距眼太近，以离眼睑23cm的距离最为适宜，勿使滴管口碰及眼睑或睫毛，以免污染 3.般先滴右眼后左眼，如左眼

5、病较轻先左后右，以免交叉感染。如数种药品同用须稍有间歇 4.如滴眼剂与眼膏剂同时用，应先滴药水后涂眼膏,二、滴眼剂使用注意事项,烟碱为N胆碱受体激动剂的代表药。,烟碱尼古丁，由烟草中提取,作用： N样作用，具毒理学意义。,又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶, 使ACh水解减少, 产生M样作用和N样作用。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明,毒扁豆碱,有机磷酸酯类,胆碱酯酶抑制药,新斯的明,药动学 1. 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2. 口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有

6、一定危险性。注射后510min起作用，维持24h。,药理作用 与AChE的结合，抑制AChE活性，使Ach水解减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。 1 对骨骼肌兴奋作用强大： (1)抑制 AChE的活性，使Ach水解减少； (2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用 (3)促进运动神经末梢释放ACh 。 2 对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强 ，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱 。,自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,临床应

7、用,用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。 禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。,1、重症肌无力： （首选药）,2、手术后腹气胀和尿潴留, 、肌松药过量中毒：,、阵发性室上性心动过速：,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。,不良反应,禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。,反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧,毒扁豆碱,系叔胺类药物, 易通过血脑屏障, 选择性作用差, 毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。 水溶液不稳定, 见光易氧化成红色,

8、 疗效减弱, 刺激性增大。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应,降低眼内压 (+)瞳孔括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,与AchE 结合更牢固 使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状,有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解

9、的磷酰化胆碱酯酶 磷酰化AchE 随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”,1.中毒机制,2.中毒途径和体内过程 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜 3.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,职业性,（1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻 膀胱逼尿肌（+） 尿失禁,（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动,心血管兴奋，BP,M样作用,肌肉震颤,（3）中枢症状 可使脑内Ach含量影响中枢神经 表现先兴

10、奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,作用 中毒表现,虹膜括约肌、睫状肌收缩瞳孔缩小、视物不清 腺体分泌增加流泪、大汗、肺罗音 呼吸道平滑肌收缩胸闷、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹泻 膀胱括约肌松弛小便失禁 心脏抑制心率慢、心动过缓 血管扩张BP下降 激动骨骼肌N2受体肌肉震颤 激动N1受体心率快，BP升高 中枢胆碱受体先激动后抑制烦躁不安、昏迷、BP,M、N样 症状,M样症状,M、N样 症状 CNS症状,4.急性中毒的解救原则 （1）切断毒源 清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）解毒药 M症状：须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状，不能对抗N样症状（不能消除肌颤）。单独用阿托品可用于轻度中毒。 N症状/CNS症状：阿托品需与胆碱酯酶复活药合用,胆碱酯酶复活药,使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。 常用的有氯解磷定和碘解磷定。,1.解毒机制 （1）PAM-Cl +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM-Cl （2） PAM-C