胶囊剂和丸剂

1、第四章胶囊剂和丸剂一、胶囊剂（一）胶囊剂的概念和特点胶囊剂 系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料（以下简称囊材）都是明胶、甘油、水以及其他的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。胶囊剂具有如下一些特点：能掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性：因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味、不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用；药物的生物利用度较高：胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂

2、等剂型；可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成软胶囊剂；可延缓药物的释放和定位释药：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释延效作用，康泰克胶囊即属此种类型；制成肠溶胶囊剂即可将药物定位于释放于小肠以供吸收，亦可制成直肠给药或阴道给药的胶囊剂，使定位在这些腔道释药；对在结肠段吸收较好的蛋白类、多肽类药物，可制成结肠靶向胶囊剂。由于明胶是胶囊剂的最主要囊材，所以，若填充的药物是水溶液或稀乙醇溶液，会使囊壁溶化；若填充风化性药物，可使囊壁软化；若填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。因此，具这些性质的药物一般不宜制成胶囊剂，由于胶囊壳溶化后，局部药量很

3、大，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂。（二）胶囊剂的分类依据胶囊剂的溶解与释放特性，可分为硬胶囊 （通称为胶囊）、软胶囊（胶丸）、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服用。硬胶囊 系指采用适宜的制剂技术，将药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中的胶囊剂。软胶囊 系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。可用滴制法或压制法制备。缓释胶囊 系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。缓释胶囊应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。控释胶囊

4、 系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的胶囊剂。控释胶囊应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。肠溶胶囊 系指硬胶囊或软胶囊是用适宜的肠溶材料制备而得，或用经肠溶材料包衣的颗粒或小丸填充胶囊而制成的胶囊剂。肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。除另有规定外，照释放度检查法检查，应符合规定。（三）胶囊剂的制备1.硬胶囊剂的制备 硬胶囊剂的制备一般分为空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程，现简介如下：（1）空胶囊的制备空胶囊的组成 明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH79；由碱水解制得的明胶称为B型明胶，

5、等电点pH4.75.2），以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度很好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想；为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛（2%3%）；为美观和便于识别，加食用色素等着色剂；为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据具体情况而加以选择。空胶囊制备工艺 空胶囊系由囊体和囊帽组成，其主要制备流程如下：溶胶蘸胶（制坯）干燥拔壳切割整理，一般

6、由自动化生产线完成，生产环境洁净度应达10000级，温度1025，相对湿度35%45%。为了以便识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。空胶囊的规格与质量 空胶囊的质量与规格均有明确规定，空胶囊共有8种规格，但常用的为05号，随着号数由小到大，容积由大到小。空胶囊的号数与容积空胶囊号数012345容积（ml）0.750.550.400.300.250.15（2）填充物料的制备、填充与封口：物料的处理与填充若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足填充（或临床用药）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶

7、纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充。胶囊剂填充机型号颇多，但可归为四种类型（图）：a型是由螺旋杆压进物料；b型是用柱塞上下往复压进物料；c型是自由流入物料；d型在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再填充于胶囊中。从填充原理看，a、b型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可；c型填充机要求物料具有良好的流动性，常需制粒才能达到；d型适于流动性差但混合均匀的物料，如针状结晶药物、易吸湿药物等。胶囊规格的选择与套合、封口应根据药物的填充量选择空胶囊的规格，首先应按药物规定剂量所占容积来选择最小空胶囊，可以凭经验试装后

8、决定，但一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料容积，以决定应选胶囊的号数。填充后，即可套合胶囊帽，目前多使用锁口式胶囊，密闭性良好，不必封口。 2.软胶囊剂的制备（1）影响软胶囊成型的因素囊壁组成的影响 囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是剂型成立的基础，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：0.40.6：1。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物。所包药物与附加剂的影响 由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液和固体物。但应注意：液体药物若含水5%或为水溶性、

9、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，因此，均不宜制成软胶囊。液态药物pH以2.57.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响 基质吸附率=基质重量/固体重量。根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含水量等，均会对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。（2）软胶囊的制备方法：常用滴制法和压制法制备软胶囊。滴制法 滴制法由具双层喷头的滴丸机（见图）完成。以明胶为主的软

10、质囊材（一般称为胶液）与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层以不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。压制法 压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法，目前生产上主要采用旋转模压法，旋转模压法制囊机及模压过程参见图（模具的形状可为椭圆形、球形或其他形状）。3.肠溶胶囊剂的制备 一种是根据明胶性质，与甲醛作用，生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与酸结合能力，只能在肠液中溶解，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等

11、因素影响较大，使其肠溶性极不稳定。另一类方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，如用PVP作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣；也可用丙烯酸号、CAP等溶液包衣等，其肠溶性较为稳定。（四）胶囊剂的质量检查1.质量检查 胶囊剂的质量应符合药典中国药典2010年版二部附录“制剂通则”项下对胶囊剂的要求：（1）外观：胶囊外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭。（2）装量差异：胶囊剂装量差异限度，应符合下列规定。凡规定检查含量均匀度的胶囊剂，一般不再进行装量差异的检查。平均装量装量差异限度0.30g以下10%0.30g至0.30g以上7.5%（3）崩解时限：对于硬胶囊或软胶囊，除另有规定外，

12、取供试品6粒，按中国药典2010年版二部附录A进行崩解时限检查（如胶囊漂浮于液面，可加挡板）。硬胶囊应在30分钟内全部崩解，软胶囊应在1小时内全部崩解。软胶囊剂可改在人工胃液中进行检查。如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。对于肠溶胶囊，除另有规定外，取供试品6粒，按 中国药典2010年版二部附录A进行崩解时限检查：先在盐酸溶液（91000）中不加挡板检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板，再按上述方法，改在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊剂

13、，可不进行崩解时限的检查。例1：速效感冒胶囊处方对乙酰氨基酚300g维生素C100g胆汁粉3g咖啡因3g扑尔敏适量10%淀粉浆适量食用色素共制成硬胶囊剂1000粒制法：取上述各药物，分别粉碎，过80目筛，将10%淀粉浆分为A、B、C三份，A加入食用胭脂红少量制成红糊，B加入食用桔黄少量（最大用量为万分之一）制成黄糊，C不加色：将对乙酰氨基酚分为三份，一份与扑尔敏混匀后加入红糊，一份与胆汁粉、维生素C混匀后加入黄糊，一份与咖啡因混匀后加入白糊，分别制成软材后，过于14目尼龙筛制粒，于70干燥至水分3%以下，将上述三种颜色的颗粒混合均匀后，填入空胶囊中，即得。注解：本品为一种复方制剂，所含成分的性

14、质、数量各不相同，为防止混合不均匀和填充不均匀，采用制粒的方法首先制得流动性良好的颗粒，再进行填充，这是一种常用的方法；另外，加入食用色素可使颗粒呈现不同的颜色，若选用透明胶囊壳，将使本制剂看上去比较美观。例2：维生素AD胶丸（软胶囊）处方维生素A3000单位维生素D300单位明胶100份甘油5566份水120份鱼肝油或精炼食用植物油适量制法：取维生素A与维生素D2或D3，加鱼肝油或精炼食用植物油（在0左右脱去固体脂肪），溶解，并调整浓度至每丸含维生素A应为标示量的90.0%120.0%，含维生素D应为标示量的85.O%以上，作为药液待用；另取甘油及水加热至7080，加入明胶，搅拌溶化，保温1

15、-2小时，除去上浮的泡沫，滤过 （维持温度），加入滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，收集冷凝的胶丸，用纱布拭去黏附的冷却液，在室温下吹冷风4小时，放于2535下烘4小时，再经石油醚洗涤两次（每次35min），除去胶丸外层液体石蜡，再用95%乙醇洗涤一次，最后在3035烘干约2小时，筛选，质检，包装，即得。注解：本品中维生素A、维生素D的处方比例为药典所规定；本品主要用于防治夜盲、角膜软化、眼干燥、表皮角化等及佝偻病和软骨病，亦用以增长体力，助长发育。但长期大量服用可引起慢性中毒，一般剂量，一次1丸，一日34丸；在制备胶液的“保温12小时”过程中，可采取适当的抽真空的方法以便尽快除去胶液中的气泡以

16、及泡沫。二、滴丸剂（一）概念与特点滴丸剂系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂，主要供口服用。滴制法制丸始于1933年丹麦药厂制备的维生素A、D丸，国内始于1958年，中国药典1977年版开始收载了滴丸剂剂型。近年来，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，复方丹参滴丸已经开始走向国际医药市场（美国FDA已批准其进行临床试验）。从滴丸剂组成、制法看，它具有如下一些特点：设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受

17、热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达83.5%；用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是100目细粉的1/4、微粉（粒径5m以下）的1/2；发展了耳、眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸可起到延效作用。（二）常用基质滴丸剂所用的基质一般具备类似凝胶的不等温溶胶凝胶互变性，分为两大类：1.水溶性基质 常用的有聚乙二醇类（如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等）、泊洛沙姆、明胶等。2.非水溶性基质 常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植

18、物油等。（三）制备方法1.工艺流程与设备 滴制法是指将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法。一般工艺流程如下：滴丸剂的冷凝液必须安全无害，且与主药不发生作用，常用的冷凝液有：液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等，应根据基质的性质选用。还应根据滴丸与冷凝液相对密度差异，可选用不同的滴制设备，如图所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙则相反。2.制备要点保证滴丸圆整成形、丸重差异合格的制备关键是：选择适宜基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液静液压恒定，及时冷凝等。滴丸剂亦规定了重量差异与溶散时限检查，检查方法与上述中药丸剂略有差异，溶散时限的要求是

19、：普通滴丸应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。例1：灰黄霉素滴丸处方灰黄霉素 1份PEG60009份制法：取PEG6000在油浴上加热至约135，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135下保温，用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴速80滴/分钟，滴入含43%煤油的液体石蜡（外层为冰水浴）冷却液中，冷凝成丸，以液体石蜡洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去黏附的液体石蜡，即得。注解：灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；mp为218224；PEG6000的mp为60，以1：9比例混合，在135时可以成为两者的固态溶液。因此，在135下保温、滴制、骤冷，可形成简单的低共熔混合物，使95%灰黄霉素均为粒径2微米以下的微晶分散，因而有较高的生物利用度，其剂量仅为微粉的1/2，灰黄霉素系口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低剂量，从而减弱其不良反应、提高疗效。三、小丸小丸系指将药物与适宜的辅料均匀混合，选用适宜的黏合剂或润湿剂