第31章 抗心肌缺血药.ppt

1、,第31章 抗心肌缺血药 或 抗心绞痛药,心脏的血液来自升主动脉的分支左右冠状动脉。,冠状动脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠状血管在心缩期受压迫，在心舒期供血增加。,动脉粥样硬化 脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯,冠状动脉发生粥样硬化后，由于管腔狭窄，可使心脏的血液供应减少，导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病称冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病。心绞痛是冠心病的常见症状。,心绞痛 各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区阵发性绞痛或闷痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般历时15分钟。最常见原因是冠状动脉粥样硬化。,疼痛是由缺血缺氧的代谢产物，如乳酸、丙酮酸、组胺、K等在心肌内蓄积，

2、刺激感觉神经所引起。 心绞痛发生的病理生理机制： 心肌对氧的需要增加 冠状动脉暂时性痉挛,心绞痛的分型,（1） 稳定型心绞痛：最常见，常在劳累或激动时发作。由心外膜冠状动脉粥样硬化性狭窄引起。 （2）不稳定型心绞痛：可能发展为心肌梗死或猝死，也可转化为稳定型心绞痛。 （3）变异型心绞痛：为自发性心绞痛，休息时也可发生，由冠状动脉痉挛引起。,抗心绞痛药物主要作用: 增加冠脉供血 降低心肌耗氧量,影响冠脉血流量的因素：, 冠状动脉阻力 灌注压 侧枝循环 心肌舒张时间 冠脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠脉在心缩期受压迫，心舒期供血增加。心率减慢可相对延长舒张期，增加冠脉血流。,影响心肌

3、耗氧量的因素：,心室壁肌张力（与心室容积和心室腔内压力成正比） 室壁肌张力越高耗氧越多 分钟射血时间(每搏射血时间心率) 射血时室壁肌张力最大，射血时间越长耗氧越多 心肌收缩性 心肌收缩性越强耗氧越多。,前负荷： 是肌肉在收缩前的初长度。在一定范围内，肌肉初长度增加时，收缩产生的张力也增加。心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的压力。 后负荷： 是心肌在收缩后遇到的负荷，后负荷取决于大动脉的血压。,抗心绞痛药物的作用,（1）舒张冠脉、解除冠脉痉挛或促进侧枝循环的形成来增加冠状动脉供血。 （2）舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；舒张小动脉，降低血压，减小后负荷。

4、降低室壁肌张力，减慢心率，降低心肌收缩性而降低心肌耗氧量。 （3）改善心肌代谢 （4）抑制血小板聚集和抗血栓形成,治疗心绞痛的药物：,（1）硝酸酯类 （2）受体阻断剂 （3）钙通道阻断剂 （4）抗血小板和抗血栓形成药 （5）其他抗心肌缺血药,第一节 硝酸酯类,硝酸甘油（Nitroglycerin） 1846年合成，用于治疗心绞痛已有100多年的历史，目前仍为临床常用药物。是硝酸酯类的代表药物。,基本作用,松弛血管平滑肌 舒张全身静脉和动脉 舒张毛细血管后静脉（容量血管,作 用最显著） 明显舒张较大的冠状动脉,血管内皮细胞的功能,血管内皮细胞释放 NO，NO弥散到平滑肌细胞中，激活鸟甘酸环化酶，

5、使GTP（鸟甘三磷酸）变为cGMP（环鸟甘酸），cGMP又激活依赖cGMP的蛋白激酶，使肌球蛋白轻链去磷酸化，使血管平滑肌舒张。,血管内皮细胞 硝酸酯类 线粒体醛脱氢酶等 NO 激活 鸟甘酸环化酶 降钙素基因相关肽 释放 cGMP GTP 激活 舒血管 cGMP依赖性蛋白激酶 降低细胞内Ca2+浓度 磷酸化肌球蛋白轻链 肌球蛋白轻链 血管平滑肌收缩 血管平滑肌舒张,松弛血管平滑肌的作用机制,动脉粥样硬化患者血管内皮功能紊乱，内皮细胞合成和分泌NO减少，使血管舒张功能减弱。 硝酸酯类可在平滑肌细胞内经线粒体醛脱氢酶（LADH2）催化产生NO，舒张血管平滑肌。另外NO能促进降钙素基因相关肽（CGR

6、P）释放，CGRP也使血管平滑肌松弛。,药理作用,1. 降低耗氧量 扩张静脉，回心血量，前负荷、 心室容积, 左心室舒张末期压， 心室壁肌张力。 扩张小动脉，后负荷, 平均动脉压，减少左心室作功。,2改善缺血区供血,（1）舒张冠脉及侧枝血管，使血液流向缺血区。 冠脉狭窄时，缺血区阻力血管因缺氧而舒张，非缺血区阻力相对增高，给药后，可迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区。,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,2改善缺血区供血,（2）增加心内膜下供血 心绞痛发作时，室内压力和室壁肌张力都增高，心内膜下区域缺血最严重。 硝酸甘油能降低左心室舒张末期压，舒

7、张心外膜血管及侧枝血管，缩短射血时间，使血液易从心外膜流往心内膜下缺血区。,3.保护缺血心肌细胞,动物实验证明，硝酸甘油或其他NO供体能保护缺血心肌细胞缩小心肌梗死面积，减少缺血心肌细胞内肌酸肌酶的释放。,体内过程,口服，首过效应强，生物利用度 8，不宜口服。 舌下含服，口腔粘膜吸收，25min起效，310min作用达峰值，维持2030min。生物利用度达80。 透皮贴剂，1次/日，贴皮肤时间不超过8小时。 静脉给药。,临床应用, 各型心绞痛 中止发作，预防发作。 急性心肌梗死 减少耗氧量，改善缺血区血液供应，及时应用可缩小梗死面积。 充血性心力衰竭 降低前后负荷，降低左室充盈压，缓解肺淤血。

8、,血管舒张所致不良反应,脑出血、颅外伤、严重贫血及青光眼患者慎用或禁用。,不良反应,连续用药23周后出现耐受性。同类药物有交叉耐受性。停药12周后可消失。 预防耐受性产生： (1) 采用间歇给药法，每天不用药的时间应大于8h。 (2) 与其他抗心绞痛药物交替使用。,耐受性发生机制,连续用药产生活性氧(ROS)： 抑制线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)，减少N0释放 激活磷酸二酯酶1A1，使cGMP降解 抑制鸟甘酸环化酶(sGC)，减少cGMP生成。 活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS): 超氧阴离子 过氧亚硝基(peroxynitrite),硝酸异山梨酯 (消心痛，Is

9、osorbide Dinitrate),作用与硝酸甘油相同，弱, 持久。 口服首过效应明显，生物利用度22。一次口服大剂量，可达到有效血药浓度，30min起效，作用维持46h。剂量范围个体差异较大。 舌下含服23min起效，作用维持12h。,硝酸异山梨酯,缓释片起效慢，持续时间较普通片长3倍。 主要经肝代谢，代谢产物 5-单硝酸异山梨酯仍有明显的药理活性。 适用于各型心绞痛和慢性心功能不全。,5-单硝酸异山梨酯 (异乐定，Isosorbide-5-mononitrate，Elantan),与硝酸甘油不同，经谷胱苷肽硫转移酶和黄嘌呤氧化酶催化释放NO。 特点：口服完全吸收，无首过效应，生物利用度

10、近100。tl/245h，作用持续8h。 临床应用：预防心绞痛发作 慢性心功能不全长期治疗 心肌梗塞的治疗,第二节 受体阻断药,普萘洛尔 (心得安，Propranolol ) 减少心绞痛患者的发作次数 增加运动耐量 改善缺血性心电图变化 减少硝酸甘油用量,药理作用,1. 减少心肌耗氧量 心绞痛发作时，交感神经活性增高, 心肌局部和血中儿茶酚胺增加，受体兴奋，心肌收缩力加强，心率加快，心肌耗氧量明显增加，加重心肌缺血缺氧。,药理作用,1. 减少心肌耗氧量 阻断受体 心率 血压 耗氧量 心肌收缩力 总耗氧 心室容积 耗氧量 射血时间,药理作用,2. 改善缺血区供血 减慢心率，相对延长舒张期，使冠脉

11、灌流时间延长，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。 减少心肌耗氧量，非缺血区血管阻力增大，而缺血区血管因缺氧而舒张，促使血液向缺血区流动。 3. 改善心肌代谢：游离脂肪酸，糖代谢，耗氧,临床应用,1. 稳定型和不稳定型心绞痛，可减少发作次数。 不宜用于变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）。阻断冠脉受体，有收缩冠脉作用。 2. 心肌梗塞，能缩小梗死范围。,用法,有效量个体差异较大，从小量开始，逐渐增加，不超过300mg/d。 长期应用不可突然停药，应逐渐减量至停药，否则会加剧心绞痛发作，甚至心肌梗死或猝死（长期用药使受体数目增多，突然停药时，内源性儿茶酚胺与大量受体结合所致）。,普萘洛尔与硝酸甘油合用的

12、优点,减少不良反应，普萘洛尔可取消硝酸甘油引起的反射性心率加快；硝酸甘油可缩小普萘洛尔扩大的心室容积。 两药对降低耗氧量有协同作用。 注意：两药都有降压作用，剂量过大，降压过低，反而使冠脉流量减少，加重心绞痛的发作。,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,禁用： 心功能不全 窦性心动过缓 房室传导阻滞 支气管哮喘,其他受体阻断药各有特点，可根据情况选择。 选择性1受体阻断药： 普拉洛尔 阿替洛尔 伴有支气管哮喘者选用 美托洛尔 兼有受体阻断作用： 拉贝洛尔：伴有高血压者选用,第三节 钙通道阻断药,常用药物： 硝苯地平 (心痛定，Nifedipine） 维拉帕米 (Verapamil) 地尔

13、硫卓 (Diltiazem) 哌克昔林 (Perhexiline) 普尼拉明 (Prenylamine),基本作用,阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的电压依赖性钙通道，阻滞细胞外钙内流，降低细胞内钙水平，抑制心肌收缩力，降低血管张力。,药理作用,1. 降低心肌耗氧量 舒张小动脉，外周阻力降低，减轻心脏后负荷。 抑制心肌收缩力，减慢心率，心脏作功减少。 阻滞Ca2进入肾上腺素能神经末梢，抑制NA的释放。,药理作用,2. 改善冠脉血流量 扩张冠脉，解除痉挛，促进侧枝循环形成和开放，使冠脉血流量改善。,药理作用,3. 保护缺血心肌细胞 心肌缺血时，细胞内Ca2反应性增多，线粒体内Ca2过多，可使ATP生

14、成减少，促进细胞死亡。 钙通道阻断药可减少细胞内Ca2含量，保护缺血心肌细胞。,药理作用,4. 抗血小板聚集 降低血小板内钙浓度，抑制心肌缺血时儿茶酚胺诱发的血小板聚集，防治心肌梗塞的发生。,硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）,是第一代二氢吡啶类。 对血管的选择性比较高，即对血管的作用较强，对心脏的作用较弱。,硝苯地平,变异型心绞痛： 疗效好 稳定型心绞痛： 宜与受体阻断药合用；单用，反射性心率加快，增加心肌缺血。 不稳定型心绞痛： 不适用，反射性心率加快，有发生心肌梗塞和猝死的危险。,硝苯地平,快速、较强的扩血管作用可引起头痛、面红、踝部水肿、眩晕、恶

15、心等，发生率达40%。,维拉帕米（异搏定，戊脉安， Verapamia,Isoptin）,治疗：稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 对血管的选择性比较低，对心脏的负性频率、负性传导、负性肌力作用最明显。 剂量较大时可出现心动过缓，偶有度房室传导阻滞，严重时心脏停搏。不宜与受体阻断药合用。,地尔硫卓（硫氮卓酮，恬尔心，合心爽，Diltiazem，Herbesser，Cardizem）,对血管的选择性比较低，对心脏有轻度负性频率、负性肌力作用。 对各型心绞痛均有效。 不良反应比硝苯地平和维拉帕米少，约4%左右，有头痛、头昏、胃肠道症状、体位性低血压等。,氨氯地平（络活喜，Amlodipine),第三代二

16、氢吡啶类。 生物利用度高（90%），t1/23550h，不增加交感活性。 用于稳定型心绞痛和变异型心绞痛。,第四节 抗血小板和抗血栓形成药,阿司匹林（Aspirin） 小剂量（50100mg)抑制环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的生成，抑制血小板聚集，防治心肌梗死、脑血栓的发生。,噻氯匹啶(Ticlopidine)氯吡格雷(Clopidogrel) 竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集。 利多格雷(Ridogrel) 为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制药，并能阻断TXA2受体。 双嘧达莫(Dipyridamole) 抑制磷酸二酯酶,增加血小板内cAMP含量，增强PGI2活性，抑制血小板集聚。 阿昔单抗(Ab