钙拮抗剂大全

1、钙拮抗剂尼卡定目录1钙拮抗剂概要41.1钙拮抗剂的分类51.1.1第1代钙拮抗剂51.1.2第2代钙拮抗剂51.1.3第三代钙拮抗剂51.2钙拮抗剂的药理作用61.2.1对心脏的影响61.2.2对血管的作用61.2.3抗动脉粥样硬化作用71.2.4改善组织血流的作用71.2.5利尿作用81.3目前常用CCA的药理学特征和剂量81.4 CCBS临床应用91.4.1心绞痛91.4.2心律失常111.4.3高血压111.4.4急性心肌梗死(AMI)131.4.5心力衰竭131.5钙拮抗剂的副作用152钙拮抗剂尼卡地嗪162.1药理作用162.2毒性研究172.3药动学172.4药物相互作用182.5

2、尼卡定合成方法192.5.1酯化法合成192.5.2硝基苯甲醛法合成192.5.3乙酰乙酸甲酯法202.6尼可定其他领域的应用和前景202.6.1尼卡定嵌段聚合物202.6.2麻醉期间的应用213总结23参考文献24钙拮抗剂又称钙通道阻断剂，钙离子可以通过细胞膜上的电压依赖性钙通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度，选择性阻断影响细胞功能的药物。 20世纪70年代初Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs )的概念，其发现和广泛的临床应用是本世纪心血管治疗中最重要的进展之一，已成为心血管药物的里程碑。 近年来，世界各国已有近40种进入应用和临床试用的药物，钙拮抗剂的研究受到普遍重视。1钙拮

3、抗剂概要1.1钙拮抗剂的分类钙通道是细胞膜上蛋白质的小孔，容易渗钙离子，对其他离子的渗透性低，根据其活化方式可分为受体控制的钙通道(ROC )和电压依赖的钙通道(VDC )，心血管系统中电压依赖的钙通道临床作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的l型，药物表明钙选择性钙拮抗剂与心血管病关系密切。 最近，Toyo-Oka等人提出了一种新的分类方法，根据化学性质将选择性钙拮抗剂分为几大亚类(二氢吡啶类、苯二氮类、苯碱类等)，各亚类根据药动学和药效学特性分为第一代表1选择性钙拮抗剂的分类选择性钙拮抗剂初代第二代第三代苯基链烷胺类(动脉心脏)维拉帕米缓释维拉帕米氨氯地平苯二氮类(动脉=心脏)噻西平缓释噻氮平拉

4、西地平二氢吡啶(动脉心脏)硝苯地平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控制硝苯地平1.1.1第1代钙拮抗剂第1代钙拮抗剂的特点是效果快，作用时间短，每天需要多次给药，导致传导性下降和负性肌力作用恶化。 主要品种为二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平苯二氮类：二噻； 苯基链烷氨类：维拉帕米，米贝济尔。1.1.2第二代钙拮抗剂第2代钙拮抗剂具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。 但其药动学或药效学性能尚不理想。 例如，(1)的抗高血压作用在24小时内变动；(2)活性急剧下降，效果可能会急速减少；(3)潜在的周期性自主神经系统的活性化；(4)生物利用度的问题，对缓释制剂而言，总药物释放未必是

5、100%。1.1.3第3代钙拮抗剂克服了第1代和第2代钙拮抗剂的许多缺陷，与其他钙拮抗剂相比，是与钙通道复合体的特异性高亲和性结合部位作用，由于其本身具有长期作用，除了高血管选择性外，还具有半衰期长、作用持续的特点。 其最重要的特征是血压急剧下降心脏和末梢交感神经不活跃。 二氢吡啶类中氨氯地平和拉西平是第3代钙拮抗剂的最优代表。1.2钙拮抗剂的药理作用理论上，钙对细胞多种生理和生化的影响需要广泛的作用，但目前的钙拮抗剂主要影响心血管系统，对其他组织细胞的影响小，可能与心血管细胞膜上的l型钙通道密度高有关。 其作用主要阻断钙离子内的流动，减少细胞内的钙离子，引起多种作用。1.2.1对心脏的影响1

6、 )负肌力作用：钙拮抗剂在动物实验中对心脏及体外心脏均显示负肌力作用。 CCA通过钙通道阻断钙离子内流，抑制肌红蛋白钙的相互作用，降低心肌收缩力。 不影响动作电位的兴奋除极，可以显着降低心肌的收缩性，即兴奋收缩脱偶联作用。 其负肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。2 )负频率和负传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0相上升速度、动作电位振幅和4相缓慢除极，降低窦房结的自主性，降低心率，同时降低房室传导速度，延长有效不应期，消除折返兴奋3 )心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时其能量发生代谢障碍，心肌细胞各功能减退。 此外，钠泵、钠抑制剂和钙的被动运输得到加强，细胞内钙积累，进而造成钙过载，最终导致

7、细胞凋亡和死亡。 维拉帕米减少细胞内的钙量，避免细胞凋亡保护心肌。 也有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平维拉帕米硫唑，与脂双层细胞膜的亲和力和膜热力学特性的调节直接相关，该特性对缺血心肌能发挥有益的保护作用。 有报告称，nifedipine介导的冠状动脉扩张作用和抗心肌缺血作用有NO依赖机制。 此外，amlodipine与血管紧张素转换酶抑制剂并用具有协同效应，增强对方的NO释放效应。 除了细胞内的直接作用外，阿霉素释放NO的作用可能类似于血管紧张素转化酶抑制剂，通过调节速激肽的形成，这种释放NO的作用有助于高血压冠状动脉血流量储存和微血管结构重建。1.2.2对血管的作用1 )钙拮

8、抗剂可阻断钙离子内流，明显扩张血管，主要可扩张动脉，对静脉影响小，在动脉中冠脉血管最敏感，扩张大运输血管和小阻力血管可增加冠脉血流量和侧支循环，有效治疗心绞痛。2 )尼莫地平和氟桂嗪扩张脑血管的作用很强，可以增加脑血流量。 钙拮抗剂也能扩张其他外周血管，解痉，治疗雷诺病等外周痉挛性疾病。3 )血管内皮功能的保护：研究表明，CCA对血管内皮细胞功能有明显的保护作用，防止缺氧产物致内皮损伤，可以抑制内皮诱导巨噬细胞的活化，减少氧自由基的释放。 另外，认为CCA可以增加NO的释放。4 )钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌红蛋白的相互作用参与肌红蛋白的磷酸化，MLCK的活性

9、化需要降钙素和Ca2，细胞内Ca2下降时MLCK失活，磷酸酯酶与磷酸基因分离许多实验证明，Ca2可通过电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道进入血管平滑肌细胞内，使平滑肌松弛。 CCA可以增加动脉依从性。1.2.3抗动脉粥样硬化作用近年的研究结果表明钙离子参与了AS的形成。 钙拮抗剂保护内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂氧化内皮损伤，抑制基质合成，阻碍钙在斑块上的沉积，增加一氧化氮的合成和对抗血小板聚集的作用。 在动物实验模型中，各CCB都抑制了粥样硬化的形成。 最近Nayler发现amlodipine也可以减少动物模型粥样硬化形成，呈剂量依

10、赖性，不影响脂代谢，但可以明显减少主动脉含量。 伴随amlodipine治疗，50%的猴子完全没有粥样硬化形成。 Opatil除了降低血压减少内皮损伤、减少细胞内钙沉淀外， CCBs在动物模型中的抗粥样硬化作用与以下几个因素：相关联推测主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激可能延迟转移的单核巨噬细胞向皮下空间的渗透延迟血小板的凝聚延迟脂质的过氧化延迟平滑肌细胞的增殖胆固醇降低单核细胞与内皮细胞的粘附，减少单核细胞暴露在刺激胆固醇水解酯水解酶活性的过剩胆固醇中引起的细胞膜损伤；增强去除动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常的LDL相关的LDL受体蛋白表达。 CCBs在人动脉粥样硬化的临床防治上是否有显

11、着疗效尚有争议，目前至少部分CCA，如nifedipine认为可以减少早期病变的发生和发展，但不能阻止或反转所形成的老病灶的发展1.2.4改善组织血流的作用抑制血小板聚集发挥了影响血小板第一时相可逆聚集和第二时相不可逆聚集的作用。 可以增加红细胞的变形能力，缩短其直径，使毛细血管顺利通过，保持正常的血液粘度。 红血球内的钙量增多时，其变形能力降低，血液粘度变高，引起组织血流障碍。 钙拮抗剂可降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，改善组织供血，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。1.2.5利尿作用动物实验发现ccbs (以dhp类为多)具有利尿和利钠作用，该作用是长期存在还是在长期降压过程中发挥重

12、要作用仍存在争论。 这种现象可能与抑制远曲肾小管细胞上钙敏钾通道活性，减少钾分泌，降低肾小管腔内正电位，重吸收抑制Na有关。 aranifipine在降低自发性高血压大鼠(SHRS )血压的同时，增加肾血流量，肾血管的扩张作用也部分作用于尿量的增加。 最近的研究表明，高盐摄入时，对盐不敏感的高血压患者和对盐敏感的健康者，使用nifedipine会引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量，但在低钠饮食时，尿钠的增加不明显， 并且nifedipine利尿利钠作用不伴有肾小球过滤率的增加，短效CCBs的低血压作用不依赖赖赖于赖利钠作用，主要是血管扩张的结果，赖利钠作用使低血压的程度进一步增加。1.3目前常用

13、CCA的药理学特征和剂量CCA经口吸收率高，均有超过90%的明显肝初过去除效果，蛋白结合率高90%，表观分布容积大，且主要在肝代谢后被去除，肾去除率低的服药后可快速达到峰浓度，早期CCA多半衰期短，新型长寿命CCA血流CCA缓释剂型：同一药物，给药途径不同，其吸收速度也不同。表2常用药物的药理学特征和剂量分钟类中文药名英语药名商品名举个例子达峰时间(h )半衰期(h )清除路线血管选择性常用剂量一甲硝苯地平尼夫迪平心痛0.51三到五肝脏101030mg，3次/天一甲尼群地平Nitrendipine尼群地平一至二6.3肝脏10010-20毫克，每天3次一甲尼莫地平nimodipine尼莫通11.

14、51.7肝肾(1% )10030-60毫克，4次/天10mg/本一甲氨氯地平Amlodipne络活喜61245肝肾(1% )1002.5-10毫克，每天一次一甲拉塞尔地平拉克迪普ine乐息平1.0七八肝肾(1% )1004-8毫克，每天一次一甲非罗地平佛罗狄佩尼波依定12.2十一至十四肝脏100510mg，1次/天一甲伊拉西平Isradipine导脉顺序1.58.0肝脏，肾脏1002.5-7.5毫克，每天2次吉尔恰数字化恬尔心噻西平一至二四到五肝、肾(130-90毫克，每天3次10mg/ml，静脉注射维拉帕米Verapamil维拉帕米戊脉安一至二四到五肝、肾(140-120毫克，每天3次每支5

15、毫克，静脉注射伽罗帕米甲氧基维拉帕米甲氧基五脉冲安二到三四到八肝、肾(是50毫克，2-3次/天氟硅氮烷西比灵二到四2.45.5肝脏520mg，每晚一次硅氮烷吲达帕胺国际货币基金组织印度岛脑时津寿比山钠催离三到七0.5324十四到十八肝脏肝脏25-50毫克，每天3次2.5-5毫克，每天一次同样对不同剂型的药代动力学也有影响，半衰期短药物的普通制剂，需要每天多次给药，且血药浓度高时低，高时远超最佳治疗浓度，低时远低于治疗浓度。 从药物血药浓度的稳定性和患者依从性等方面综合考虑，应尽量减少用药次数。 缓释制剂是以适当的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢及拉肚子过程，达到延长药物作用的目的，以一级速率释放的药物，释放量先多，然后非定速释放，一般缓释剂在一次用药后1618小时后低于有效血药浓度范围。 缓释剂型以零水平快速释放的药物，即口服后的药物缓慢释放，达到治疗所需的血药浓度范围，药品在全胃肠系统中按时积极释放，血药浓度稳定，疗效可达到超过18小时。 对部分短效CCA进行剂型改造后，效果减慢，作用时间延长，血药浓度变动小，副作用明显减少。 同时给药次数减少，患者容易接受。 常用药物的药理学特征和剂量如表2所示。1.4 CCBs临床应用1.4.1心绞痛随机对照实验结果表明，钙拮抗剂