分子靶向药物临床试验的重点和难点

1、肿瘤分子靶向药物 临床试验的重点、难点,电话邮箱：,全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出: “发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。,ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to a CRO, but

2、the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. 申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个CRO，但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。,2005 年1 月1 日至2011 年7 月31 日期间，国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评的国产注册分类1.1 类抗肿瘤化学药品共41 个( 按化合物计) 。包括: 传统细胞毒类药物( 11 个) ，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合

3、成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) ，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。2005 2010 年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物35 个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂24 个。 其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物.,浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），于2011年7月底

4、正式获得国家一类新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状况已成为历史。 预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼。,抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到临床一般需要花费10年及超过10亿美元的成本。抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标,医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相应的特殊性。,对于分子靶向抗肿瘤药物，由于病例入组的困难，时间和费用上的投入

5、，以及伦理学上的考虑，如何通过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻的策略。 期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。,以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例，在实体瘤患者中进行的一项期剂量爬坡试验中，同时研究了每天给药1次或隔天给药1次，连续给药4周、休息2周的2种方案的耐受性研究。 在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研究，在第1天给药和第28天给药后采集血样，比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外，还进行了体内血管内皮生长因子(VEGF)浓度水平和客观缓解率的观察，以

6、评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性，这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好地指导后续剂量和方案的选择确定。,肿瘤患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从试验药物中获益。所以研究方案中，往往须允许患者如果毒性可以耐受的话，接受重复给药，这势必影响单次给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在期研究中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间有限(多

7、为单次给药) ，采用较低的起始剂量，没有治疗的意图,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。,一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作用的估计，如试验药物有良好的安全范围，其不良反应易于监测和控制，没有遗传毒性、生殖毒性；期临床研究，选择健康志愿者进行也是可行的。健康受试者干扰因素少，能准确反映药物的特点，且易于观察和评估，显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便得多，可以更有效地确定药物的特点。,期一般采用多阶段设计，其优点在于：多阶段设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效率较

8、低时，可以在早期终止研究，避免更多的受试者接受无效的治疗。多阶段试验中，无论是否早期终止试验，都可能犯错误：继续研究时可能犯第一类错误(或称假阳性，误将无效药物当作有效，继续研究时才发现其无效)，早期终止时可能犯第二类错误(或假阴性，误将有效药物认为无效而将其放弃)。假阴性是更为严重的错误，一旦否决，该药将通常无进一步机会显示其作用，所以多数设计都致力于减少假阴性结果的可能性。,二阶段设计( two stage design)是肿瘤新药期临床试验中应用比较广泛的一种设计。记第一、二阶段的样本含量为n1、n2 ，总样本含量N = n1 + n2 ，第一、第二阶段相应的临界值分别为r1、r2。二阶

9、段设计的基本思路为：如果第一阶段n1例病人中如有r1 例或更少的病人对试验药有效，则终止研究；否则，另外n2 例病人进入第二阶段，如在N 例病人中共有r2 例或更少的病人对试验药有效，则终止研究。,期临床试验是确证性试验，是研究药物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义重大和试验本身的复杂性，必须要有良好的设计、严格的实施和严谨的数据分析。,在靶向治疗药物的期临床试验中，是否将研究药物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选标准仍然是个困难的决定。在理想的情况下，如果将期临床试验的目标人群限制在那些靶点阳性的患者，因为仅入组了最可能对研究药物有效的受试者，所以即能确保试验的成功，又能提高

10、试验的效率。但是这样可能会使部分可能从治疗中获益但没有靶点表达的患者失去接受有效治疗的机会，甚至还可能会因为靶点选择不当而导致整个试验的失败；而如果不对靶点的表达进行选择，则可能因为入组了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把握度不够，导致假阴性结果的出现。,例如多个关于乳腺癌的期临床试验已证实曲妥珠单抗的治疗获益人群为有HER2高表达的患者，因此在最近进行曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性胃癌的期临床试验中，仅入选了有HER2高表达的患者，并获得了试验的成功。与之相反，在吉非替尼与安慰剂对照治疗化疗失败的NSCLC的期临床试验(ISEL研究)中入选了一个广泛的人群，结果在试验的总人群中吉非替尼的疗

11、效没有超过安慰剂。,因此在决定靶向治疗药物期临床试验的目标人群时，应该结合临床前和早期临床试验的观察结果充分考虑。 故将靶点表达作为入选标准必须满足三个前提条件： (1)要有证据表明研究药物与其治疗靶点表达之间有明确的相互作用； (2)必须在早期临床试验中观察到靶点表达和药物临床疗效之间具有明显的关联性； (3)要有可行的,可靠的靶点检测方法。,根据不同的瘤种，有不同的入选排除标准。常见的入选标准： 1.经病理组织学或者细胞学检查确诊，至少有一个未经治疗(放疗、冷冻等局部治疗)的可测量病灶(螺旋CT扫描长径10mm，淋巴结病灶CT扫描短径15mm，扫描层厚不大于5mm，符合RESCIST 1.

12、1版标准的要求)； 2.接受过几个化疗方案，且最后一个化疗方案治疗失败的患者(治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发)； 3.能够提供肿瘤组织蜡块或者病理切片8-20张；,4.预计生存期12周； 5.受试者自愿签署知情同意书，依从性好。(非肿瘤药物临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患者

13、的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视甚至是违背的情况。),排除标准: 1.患有高血压且且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者(收缩压 140 mmHg，舒张压 90 mmHg)，患有级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QTcF：男性450 ms，女性470 ms)及级心功能不全，分级参考NCI-CTC AE 3.0； 2.凝血功能异常(PT或PT-INR 1.5ULN、APTT 1.5ULN)，具有出血倾向(如活动性消化道溃疡)或正在接受溶栓或抗凝治疗； 3.尿常规提示尿蛋白 +，且证实24小时尿蛋白定量 1.0 g； 4.四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。,研

14、究终点 无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)：是指患者入组之日至任何有记录的肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。 客观缓解率(Objective response rate, ORR)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的病例。 疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)：指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定并持续4周以上的病例数在可评价疗效患者中的百分比。 临床获益率(CBR)：是指试验中疗效评价为CR、PR、 SD(SD稳定24周)患者的比例。 生活质量(Quality

15、of Life, QoL)：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化进行计分。按生活质量量表的内容，评估记录，按附件中的要求将量表各领域的打分结果记录在CRF表中。 总生存期(Overall Survival, OS)：指患者入组之日至任何原因引起的死亡之间的时间。 其他研究终点还有：PK/PD相关性研究；血清甲胎蛋白(AFP)水平等。,癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其重要的转变。生存质量等概念的引入，循证肿瘤学的提出等有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全面。目前采用的是生活质量评分EORTC QLQ-C30 (V3.0中

16、文版),药物管理 药物的运输、保存及用药。如果是注射液，一般保存条件是2-8摄氏度，那么从药物出库到医院到患者，需要全程监控温度，必要时需要安装有报警装置。如果是进口药物，到国内必须重新检测并出具药检报告。 用药包括给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，更要严格把关。给患者使用抗肿瘤药物前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。,血液学毒性：包括白细胞下降、血小板下降、贫血、中性粒细胞下降等； 非血液学毒性：包括高血压、转氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足综合症、疼痛、胆红素异常、感觉神经异常、腹泻、蛋白尿、

17、色素减退、甲状腺异常、r-GT升高、恶心、皮疹等。,已知的不良事件,高血压是抗VEGF/VEGFR靶向药物最常见的不良反应之一，严重程度呈剂量相关性。有大量研究证明，抗VEGF /VEGFR靶向药物治疗后引起的高血压与疗效相关,即治疗后出现血压升高往往提示疗效良好。如果出现4度蛋白尿(肾病综合征)，则永久性停药，退出本临床研究。 sterlund 等研究了101例使用贝伐单抗联合标准化疗治疗的转移性结直肠癌患者。发现治疗后高血压发生率为56%，发生高血压的病人较不发生的ORR更高 (30 vs 20%; P=0.025)、PFS更长 (10.5 vs 5.3 months; P=0.008)

18、、OS更长 (25.8 vs 11.7 months; P0.001)。提示贝伐单抗治疗后血压升高与疗效良好相关。(British Journal of Cancer (2011) 104, 599604 ),为了防止药物持续作用产生较大的毒性导致受试者出现耐受较差的现象，可根据毒性的表现暂停药物使用，待毒性减轻后继续服药；也允许研究中对剂量进行下调；一般不允许进行剂量重新上调。最终研究报告应对给药的剂量强度和停药时间进行统计。,剂量调整,剂量下调的规定,AE是指发生在临床受试者身上的任何不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系。因此AE可以是任何不好或非意向的体征、症状或一过性与药物相关的疾病，

19、应该考虑是否与用药有关。 根据管理需要，从受试者入组开始直至研究结束都应该进行安全性监测（报告不良事件或严重不良事件），在签署知情同意书后和开始试验治疗期间发生的不良事件也被看作是AEs。,(1) 不良事件（Adverse event, AE）,与任何剂量相关的，对药物产生的所有毒性和非意向的反应均应被看作是药物不良反应(ADRs)。对药物的反应意味着药物与AE之间的因果关系至少有合理的可能性，也就是说这种关系不能除外。,(2) 药物不良反应（ADR）,临床试验数据特别是不良事件的标准化可以借鉴和引用国际标准。 ICH国际医学用语词典(MedDRA)是在ICH主办下创建的国际医学术语集。Med

20、DRA用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理,对医学信息进行分类、检索、报告与信息交流。其目标是提供一个全面的、特异的术语集,简化药事管理过程,促进管理过程的标准化。,WHO不良反应术语集(WHOART)是由世界卫生组织(WHO)于1969年首次发布的专业的药品不良反应术语集，经过40年发展，在WHO各成员国和全球的制药企业和临床研究组织广泛使用，一直是不良反应术语合理编码的基础。,WHO不良反应术语集(WHOART),WHO-Drug药物词典，简称WHO DD，是医药产品方面最综合的电子词典，为WHO国际药物检测项目的重要组成部分，是药物编码的最重要词典，自1968年发布以来已被制药公司、

21、临床研究机构和药物监管部门广泛使用，用于编码和分析临床试验报告中的合并用药、上市后不良反应报告以及其他来源的报告中提及的药品。,WHO-Drug药物词典,1)严重不良事件的定义 严重不良事件（Serious adverse event，SAE）是指临床试验过程中发生需要住院治疗或延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等的医学事件。包括以下非预期医学事件： 导致死亡的事件； 危及生命的事件（定义为受试者在事件发生时有死亡危险）； 需要住院治疗或延长住院时间的事件； 可导致永久性或严重残疾/功能不全的事件； 先天异常或出生缺陷; 药物过量。,(3) 严重不良事件（SAE）,

22、2)严重不良事件的报告制度 严重不良事件的报告应自受试者签署知情同意书始，直至最后一次使用研究药物后的28天。试验期间，若发生严重不良事件必须在24小时内报告给临床监查员和主要研究者，同时填写严重不良事件(SAE)报告表，签名及注明日期，并以传真的形式立即上报申办单位、组长单位、研究单位伦理委员会、国家食品药品监督管理局（SFDA）及研究者所在地区的（省或市）的食品药品监督管理局。 研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事件必须在24小时内报告给申办单位。所有严重不良事件的信息需记录在严重不良事件表中。继续供药期间至末次给药后28天内发生的严重不良事件都必须报告。末次给药28天后发生的严重不

23、良事件，除非怀疑与研究药品有关，一般不予报告。,严重不良事件应详细记录症状、严重程度、发生时间、处理时间、采取措施、随访时间和方式以及转归情况。如果研究者认为某严重不良事件与试验药物无关，而与研究条件（例如终止原治疗，或试验过程中的合并症）潜在相关，则这种关系应在病历报告表的严重不良事件页的叙述部分详细说明。如果某种正在发生的严重不良事件的强度或其与受试药物的关系发生改变，应立即将严重不良事件随访报告送交申办者。所有的严重不良事件均应随访至恢复或稳定。,1、干扰肝脏P450酶的药物，如奥美拉唑（因药物严重不良反应必须使用的情况除外）。慎用CYP3A4的诱导剂（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制

24、剂（酮康唑、伊曲康唑、红霉素及克拉仙），慎用CYP3A4的底物（辛伐他汀、环孢素及哌咪清），慎用经CYP3A4代谢的其它药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂和HMG-COA还原酶抑制剂）。,研究期间禁止使用或慎用的药物,2、引起心脏QT间期延长的药物，包括但不限于下面列出的几类药物：抗菌药（克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗心律失常药（奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺）；抗精神病药（利培酮、氟奋乃静、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利达嗪、匹莫齐特、奥氮平、氯氮平）；抗真菌药（氟康唑、酮康唑）；抗疟药（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平

25、、多塞平）。,3、具有抗癌作用的现代中药制剂和免疫调节剂，如胸腺素、干扰素、白介素-2、紫龙金和香菇多糖等。中药制剂包括但不限于下面列出的几类药物：斑蝥、华蟾素、蟾酥、槐耳颗粒、莪术油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康莱特注射液、肿节风注射液、鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化症回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌宁、复康胶囊、鸦胆子油软胶囊、平消胶囊、参丹散结胶囊、康力欣胶囊、安康欣胶囊、慈丹胶囊等。,经过伦理委员会批准； 试验结束后疗效确认为CR、PR、SD的患者； 试验药的适应症目前没有更好的治疗方案； 试验药物未出现重大安全问题； 自愿签署“试验结束后继续供药知情同意书”

26、。 如果同时满足以上几点可以考虑继续免费为患者提供试验用药直至获批上市。另外，申办方有责任关注其安全性，并提供研究期间方案中规定的各项检查费用，研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事件必须在24小时内报告给申办单位。,试验结束后赠药,在临床试验中，知情同意需要受试者亲自签署。非肿瘤药物临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多

27、数情况下患者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视甚至是违背的情况。,知情同意书签署的问题,沙利度胺事件（又称反应停，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。 1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。,灾难性事件,药物临床试验质量的不规范直接造成了这一世界性用药悲剧，而在进行了真实全面的临床研究后，沙

28、利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。规范药物临床试验质量势在必行，在“十二五”规划开局之年，国家有关部门和先进的行业组织也多次明确提出：必须规范药物临床试验。,事件一：卫生部 SFDA 全国药物临床试验质量管理工作会议 2011年12月6日，由卫生部和国家食品药品监管局（SFDA）共同主办的“全国药物临床试验质量管理工作会议”在京召开，全国人大常委会副委员长桑国卫、国家局副局长吴浈出席会议并讲话。会议指出：“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基

29、础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。,事件二：温总理 国家药品安全规划 临床试验现场监督检查 2011年12月7日，温总理主持召开国务院常务会议讨论通过国家药品安全规划（20112015年），明确要求“强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率”。,事件三：SFDA 第一期临床试验稽查培训班 2011年9月23日， SFDA举办了“第一期临床试验稽查培训班”， 80位从事临床试验质量控制的学员取得了稽查资格证书。,事件四：100%现场核查 SFDA 国家食品药品监督管理局（SFDA）将对国内外上报的新药项目实行100%临床试验现场核查。,目前在国内出现了临床试验的细分市场，专业的第三方临床试验稽查。专业的稽查和培训团队，全面的临床试验标准操作规程，通过项目稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个机构都按照GCP（或ICH-GCP）、标准操作规程（SOPs）和相关法规要求实施临床试验。,专业的第三方临床试验稽查,第三方临床试验稽查提供的专业服务： 稽查代理：对临床试验进行全面稽查，找出问题、分析问题，撰写稽查报告。通过稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个分支机构都能按照GCP（或ICH-GCP）、标准操作规