儿童噬血细胞综合征的诊治ppt课件

1、，噬血细胞综合征的诊断和治疗，内容，概述；HLH病的发病机制：HLH病的诊断和鉴别诊断；细胞因子测定在HLH早期诊断和治疗监测中的应用：HLH治疗；概念，噬血细胞综合征(HPS)，也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一组由活化淋巴细胞和组织细胞过度增殖但免疫无效引起的临床综合征。HLH病的主要临床特征是发热、肝脾肿大、肝功能损害、血细胞减少和组织细胞性噬血细胞(主要见于骨髓、肝脾肿大和淋巴结)。急性发作；快速进步；多系统参与；情况很危险；死亡率高；早期表现不典型，常规方法难以早期诊断，因此需要“等待”更多的临床表现以满足诊断条件。组织细胞，又称抗原提呈细胞，是指一种能够捕获、处理和

2、加工抗原并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的免疫辅助细胞，分布于全身组织和器官中，因此有人称之为组织细胞。通常认为组织细胞由抗原处理的细胞和抗原呈递细胞组成。1.特异性抗原呈递细胞：单核细胞/巨噬细胞系统，树突细胞。2.兼职抗原提呈细胞：包括血管内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、皮肤成纤维细胞、活化的T细胞等。通常与炎症反应的发生和某些自身免疫性疾病的发病机制有关。3.生物体有核细胞：可将内源性蛋白质抗原降解为多肽片段，多肽片段与MHC-1分子结合形成复合物，在细胞表面表达并呈现给CD8细胞。直到最近这些细胞才被归类为APC。组织细胞、单核巨噬细胞和树突细胞系统的起源和分化。它被认为来源于CD34造

3、血干细胞(多能造血干细胞)。这些早期干细胞逐渐发展成粒细胞-红细胞-单核细胞-巨噬细胞-血小板克隆形成单位(GEMM-CFU，骨髓干细胞)。此外，它发展为粒细胞-巨噬细胞克隆形成单位(CFU-GM)，其可分化为粒细胞和单核细胞，或发展为树突-朗格汉斯细胞克隆形成单位(CFU-DL)，然后分化为树突细胞、朗格汉斯细胞(CD1a)和单核细胞/巨噬细胞(CD1a-)。组织细胞、单核巨噬细胞的生长和发育、大的组织结构、表面上更多的脊以及多种受体。细胞质丰富，有完善的细胞器，尤其是溶酶体和线粒体。功能性吞噬。产生大量细胞因子，参与抗原的摄取、加工、治疗和呈递，刺激免疫反应并参与免疫调节。免疫组化显示CD

4、68(Kp-1)()、Mac387()、溶菌酶()、CD15()和LCA(/-)，体内单核巨噬细胞分布，结缔组织：组织细胞肝：枯否细胞肺，胸腔和腹腔：巨噬细胞脾和淋巴结：巨噬细胞的迁移和固定。骨髓：固定巨噬细胞骨：破骨细胞神经组织：小胶质细胞，组织细胞增多症分类。1987年，组织细胞会议纪要将组织细胞增多症分为三类：1 .朗格汉斯组织细胞增生症(LCH) 2。非朗格汉斯组织细胞增生症。包括反应性噬血细胞综合征和伴有巨大淋巴结肿大的窦组织细胞增多症。3.恶性组织细胞增多症。1997年1月，法瓦拉布公布了由世界卫生组织组织细胞/网织红细胞委员会的病理学和儿科血液学专家提出的组织细胞疾病分类方案。S

5、chmitz-Favara分类简称。Schmitz-Favara分类。1.树突状细胞相关疾病朗格汉斯细胞组织细胞增生症继发性树突状细胞疾病幼年型黄色瘤及相关疾病不同表型树突状细胞的分离组织细胞瘤。第二，巨噬细胞相关疾病噬血细胞综合征家族性噬血细胞淋巴组织细胞增多症感染相关噬血细胞综合征肿瘤相关噬血细胞综合征其他原因噬血细胞综合征窦组织细胞巨大淋巴结病(罗西-多尔夫曼病)分离的组织细胞瘤的巨噬细胞表型三。恶性疾病单核细胞相关的恶性疾病，AML-M4/M5CMML，髓外单核细胞肿瘤，单核细胞肉瘤，树突细胞相关的组织细胞瘤(局灶性或播散性，特定表型，滤泡型和叉指树突细胞)，巨噬细胞相关的组织细胞瘤(

6、局灶性或播散性)，噬血细胞综合征，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，也称为噬血细胞综合征(HPS)，是一组由单核/巨噬细胞系统免疫缺陷引起的疾病，具有复杂的病因和发病机制。CD8 T淋巴细胞和组织细胞过度增殖，免疫反应失控导致多器官高炎症反应的临床综合征。主要临床表现为高热、肝脾肿大和淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能损害、凝血功能异常、血清铁蛋白升高和自然杀伤细胞活性降低等。其特征是急性发作、快速进展和高死亡率。正常情况下，当外来传染源如病毒进入人体时，一方面，自然杀伤细胞杀死并消除被感染的病毒，减少病毒复制，而抗原特异性CD8 T细胞消除病毒感染细胞，并分泌促炎因子，刺激巨噬细胞等炎症

7、细胞增殖，吞噬病毒感染细胞。病毒清除后，穿孔素蛋白可促进CD8 T细胞死亡，限制其过度增殖和过度炎症反应。穿孔素依赖性细胞毒性是自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞清除病毒、细胞内细菌感染和突变细胞的重要武器。NK细胞和CTL细胞与靶细胞接触后，细胞内开始一系列细胞毒活性。这一过程包括细胞毒性颗粒的合成和成熟、向免疫突触的极化、在细胞膜上的停靠、释放前的编辑和与细胞膜的融合，最终导致穿孔素和颗粒酶释放到靶细胞中，引起靶细胞的凋亡。穿孔素蛋白是一种由淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓前体细胞表达的蛋白。它的主要功能是在细胞裂解过程中在细胞膜上形成孔，从而导致靶细胞裂解，防御癌症和细胞内病原体。穿孔素还具有控制淋巴

8、细胞增殖的功能。因此，穿孔素的缺乏会导致抗病毒感染能力的降低和淋巴细胞的持续活化，并产生大量的巨噬细胞活化因子IFN-R和粒细胞-巨噬细胞集落因子，从而导致巨噬细胞活化，任何环节的异常都会导致杀伤效果的失效。目前，这些联系的异常是由各种基因位点的突变引起的，这导致1999年在HLH发现了第一个家族性HLH(FHL)亚型。从那以后，五个与FHL相关的突变基因相继被证实，表明HLH是一种异质性疾病。包括(FHL1-FHL5)，免疫病理改变，选择性细胞杀伤功能(NK细胞和CTL细胞)降低或消失，FHL患者和正常NK细胞穿孔素表达降低。感染相关HLH或病毒相关自然杀伤细胞杀伤功能低下，自然杀伤细胞数量

9、减少，穿孔素表达正常。大肠癌患者穿孔素表达严重或极低，不同程度的自然杀伤细胞数量或功能低下，表现出不同程度的免疫功能紊乱。T细胞和单核细胞/巨噬细胞的过度增殖和活化表明大量活化的T细胞(即CD25 HLADR T细胞)增殖并释放大量的INF-，而单核细胞/巨噬细胞的活化表明吞噬作用增强，并产生大量的促炎因子如il-6、il-1和TNF-a。细胞因子风暴形成了结缔组织细胞的过度增殖/活化，并产生了大量的干扰素。高水平的干扰素持续激活巨噬细胞并分泌白细胞介素-1、6、10、12、18等因子，接着是细胞因子风暴。白细胞介素-1、因子风暴与临床表现、干扰素-、肿瘤坏死因子-、白细胞介素-1、FAsL的

10、关系可导致正常细胞凋亡、器官组织损伤、发热和肝功能异常。在炎症反应中，异常扩增的淋巴细胞和巨噬细胞浸润肝脾淋巴结、骨髓和中枢神经系统，导致肝脾和淋巴结肿大。高水平的肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6等。可导致内皮细胞的活化和脂蛋白酯酶活性的抑制，导致高甘油三酯血症和持续高烧。因子风暴与临床表现的关系、血清中高浓度的干扰素、肿瘤坏死因子和造血祖细胞增殖抑制物质导致骨髓中粒细胞、红系前体细胞和巨核细胞逐渐减少，而噬血细胞也可导致细胞减少。巨噬细胞可以分泌高水平的纤溶酶原激活剂，这导致纤溶酶的增加，纤维蛋白的裂解导致低纤维蛋白原。活化的淋巴细胞产生SCD25和微球蛋白，sCD25增加，表明

11、预后不良。SCD25与IL-2结合的过度增加可能是抑制正常免疫反应的“阻断因子”，这可能导致继发性免疫缺陷状态。HLH的诱因或基础疾病包括外源性因素如病原体、毒素(与感染相关的噬血细胞综合征)、内源性产物(如组织损伤、代谢物和风湿性疾病)和恶性疾病(如恶性淋巴瘤、急性白血病)、外源性致病病毒、细菌、支原体、结核分枝杆菌、寄生虫和真菌等。其中约有一半与EB病毒有关，其次是肠道病毒和单纯疱疹病毒。病原体感染不仅是一个触发因素，还可能参与复杂的病理过程，如靶细胞的免疫逃逸和免疫细胞的异常凋亡。感染可导致免疫调节系统失衡、Th1和Th2细胞失衡、Th1细胞过度分化、大量细胞因子如干扰素、粒细胞集落刺激

12、因子和白细胞介素-6的分泌以及结缔组织细胞和巨噬细胞的活化。临床表现，发热：发病是急性的，几乎所有的病例都有发热，这是抗生素治疗无效。热型可以是漏热、驰热或不规则热，热过程甚至可以持续几个月。贫血的肝、脾和淋巴结明显增大并逐渐加重。近90%的儿童肝脏肿大，约80%的儿童脾脏肿大。三分之一的儿童淋巴结肿大。临床表现，皮疹：可能有短暂的皮疹，无特征。出血：由于血小板减少、纤维蛋白原减少和肝功能损害。该病常伴有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、瘀斑、鼻出血等出血。呼吸系统症状：咳嗽、喘息和气短，肺部可听到喘息和湿罗音，严重病例可出现胸腔积液。它与肺淋巴细胞和巨噬细胞的浸润有关，很难将其与肺部感染区分开来

13、。临床表现、中枢神经系统症状：在FHL较为常见，重症和晚期，表现为兴奋、惊厥、儿童额突、颈部僵硬、肌肉张力增加或减少、共济失调、偏瘫或完全瘫痪、失明和意识障碍、颅内压升高。这种疾病发展迅速，死亡率很高。其他：疲劳、厌食、体重增加、关节痛和胃肠症状。实验室检查、血常规：多数为全血减少，尤其是血小板和红细胞减少，白细胞略有减少，血小板计数的变化可作为观察HLH活性的指标。血液生化：早期甘油三酯，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白，肝功能异常：谷丙转氨酶和胆红素，血清铁蛋白，低蛋白血症。凝血检查；肝功能损害患者的纤维蛋白原减少，部分凝血活酶时间(APTT)延长，凝血酶原时间(铂)延长。实验室检查、免疫学检查

14、：自然杀伤细胞活性降低或消失。FHL病患者的自然杀伤细胞活性明显下降并持续终生，而sHLH患儿仅在发病时下降，缓解后恢复正常。CD107a分子的表达可以反映自然杀伤细胞的活性水平。T细胞功能障碍、Th1/CTL比例失衡、Th1细胞活性增加和CD8 T细胞活化。例高细胞因子患者血浆中白细胞介素-1、白细胞介素-5、可溶性细胞因子25、干扰素-肿瘤坏死因子水平升高。脑脊液：随着压力的增加，细胞数量增加，5-20106个/L，但主要是淋巴细胞，有单核细胞和增加的蛋白质。实验室检查，骨髓检查在极性阶段可见吞噬组织细胞，主要吞噬红细胞、血小板和有核细胞。在疾病晚期，增生率低，儿童预后差。影像学检查：胸部

15、x光片和计算机断层扫描可见间质浸润。陈旧性活动性感染、脱髓鞘、出血、萎缩、脑水肿和脑钙化可在头颅的CT或MRI上发现。b超显示肝脏、脾脏和腹腔淋巴结肿大。病理检查显示良性淋巴组织细胞浸润于单核吞噬细胞系统，并可见组织细胞的吞噬作用。主要吞噬红细胞。除甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺外，主要器官包括肝、脾、淋巴结、骨髓和脑。诊断标准：目前采用临床表现，结合实验室检查和组织发现，噬血细胞是HLH的主要诊断标准，符合以下标准的2005年HLH修订诊断标准之一可用于诊断HLH的家族性疾病/已知基因缺陷。临床和实验室检查(按照以下8项中的5项):1)发热7天，体温38.5；2)脾脏增大(肋骨下3厘米)；3)

16、全血细胞减少(由非骨髓增生引起的外周血中2或3系列细胞减少)；血红蛋白减少(90克/升)；4周内婴儿的血红蛋白100克/升和血小板100109克/升；1.0109/l中性粒细胞；4)高甘油三酯和/或低纤维蛋白原：禁食后，甘油三酯为3.0摩尔/升，纤维蛋白原为1.5克/升。诊断标准：5)自然杀伤细胞活性降低或完全消失；6)血清铁蛋白500毫升；7)可溶性CD25 2400uml微升；8)在骨髓、脑脊液或淋巴结活检中发现吞噬细胞。支持HLH的证据：脑症状伴有脑脊液细胞数量或/和蛋白质增加，转氨酶和血胆红素增加，以及低密度脂蛋白1000单位/升.诊断标准：典型的实验室检查包括甘油三酯、血清铁蛋白、转

17、氨酶、胆红素升高和纤维蛋白减少。血液吞噬作用在疾病早期很少见，但在疾病进展阶段很常见。最重要的诊断意义是血清可溶性白细胞介素2受体(sCD25)增加(表明T细胞活化)和自然杀伤细胞活性降低(与白细胞介素10对骨髓的抑制有关)，在疾病缓解后可恢复正常。分类，原发性噬血细胞综合征，或家族性噬血细胞综合征。这是一种常染色体隐性遗传疾病。这很容易发生在新生儿身上。继发性噬血细胞综合征可由感染或肿瘤引起。根据其相关诱因可分为感染相关噬血细胞综合征(IAHS)。肿瘤相关噬血细胞综合征；巨噬细胞活化综合征(MAS)，一种结缔组织疾病。HLH(小学和中学)、许晓军、唐永民的分类。中国儿科杂志，2011，49 (9) : 685-689，表1。原发性HLH病、继发性或获得性噬血细胞综合征(sHLH或aHLH) (1)由外源性因素(病原体和毒素)引起的感染(2)内源性因素：组织损伤、代谢物等。结缔组织疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和皮肌炎；恶性肿瘤，如恶性淋巴瘤和急性白血病；造血干细胞移植后。表2 .中华医学会儿科血液学分会二级HLH分类(一级和二级)。中国儿科杂志，2012，50 (11) : 821-825，原发性HLH可分为家族性噬血细胞综合征和免疫缺陷病，两者均与自然杀伤细胞功能障碍有关。家族性噬血细胞综合征(FHL)是一种常染色体隐