作用神经系统的药物.ppt

1、作用于神经系统的药物，镇静催眠药苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂非苯二氮卓类GABAA激动剂抗精神病药物经典抗精神病药物非经典非典型精神药物抗抑郁药物抗焦虑药物/抗躁狂药物/抗帕金森病药物抗阿尔茨海默病药物，1。镇静催眠药，第一代：巴比妥酸盐类药物已长期成瘾，现在主要用于抗癫痫。第二代：苯二氮卓类药物于20世纪60年代开发，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢肌肉松弛和抗惊厥作用。苯二氮卓母核由苯环和七元亚氨基内酰胺环拼接而成。氯二氮杂卓是一个幸运的发现，第三代：吡咯烷酮咪唑并吡啶类药物于20世纪90年代问世，现已主要使用。佐匹克隆具有快速催眠作用，改善睡眠质量。唑吡坦t1/2=2.5h停药

2、后无反弹作用，副作用小。苯二氮卓类、中枢神经抑制性递质氨基丁酸(GABA)介导40%抑制性神经传导和三种受体亚型(GABA、GABAB和GABAC)的作用机制，作用于GABA受体(配体依赖性氯离子通道)，增加与GABA受体偶联的氯离子通道的开放，增加氯离子进入细胞，导致超极化和中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体的化合物和-氨基丁酸受体的亚单位当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓类受体时，它促进-氨基丁酸及其受体的结合，增加氯通道开放的频率，并产生中枢抑制的药理作用。GABAA激动剂苯二氮卓类受体：bz1(非辐射性)、bz2(镇静和催眠)、bz1/2、氯二氮卓类(也称为丙咪嗪利眠宁)是临床上第一种用于此类(

3、20世纪60年代)的药物，副作用小，SAR、地西泮(也称为地西泮)活性高。合成简单，毒性低，代谢与奥沙西泮相似，活性高，副作用低，苯二氮卓类催眠镇静剂，1，3，5，7，R4，较强的电子吸收，增强活性，甲，乙，丙，苯二氮卓类的发展和结构类型，1，2位三唑环的结合，增加了代谢稳定性和与受体的亲和力，增强了效果。在1和2位拆分咪唑环见效快、见效快、碱性强，在4和5位拼接四氢唑环得到生物前体药物。噻吩用于取代苯环，保留了苯环的稳定性、苯并二氮杂卓的结构类型、苯并二氮杂卓的构效关系、在苯环7位引入吸电子取代基，提高了活性。苯环被其他芳香杂环取代，如噻吩和吡啶，它们仍然具有良好的活性。其他芳香杂环的活性降

4、低。b环是活动的基本结构。第一位的羰基氧可以与甲基、二乙胺乙基、环丙基甲基等一起引入。用硫代替它，或者变成甲氨基。在第3位引入羟基会降低毒性，在第4和第5位饱和双键，降低活性。第5位苯环的特异性很高，活性降低1。2位或4，5位杂环可以提高活性，碳环是活性的必要结构，2位引入吸电子基团，活性增强。ClFBrNO2CF3H的其它取代基降低了活性，无论是引入2，3还是4位。3位取代手性中心和B环构象，取代基是一个对映体活性强的平面键。它是苯二氮卓类的代表药物，是地西泮的合成途径，也是苯二氮卓类在体内的代谢途径。奥沙西泮是1-去甲基和3-羟基化的代谢产物，仍然具有活性，在空气中稳定，在酸和碱中受热水解

5、，并具有物理和化学性质。氟马西尼是一种氟马西尼，单独使用时不起作用。苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓过量或中毒，并解除麻醉。非苯二氮卓类-氨基丁酸受体激动剂佐匹克隆是第一种非苯二氮卓类-氨基丁酸受体激动剂，具有快速催眠作用。它可以被拆分成S-佐匹克隆，可以提高药效，降低毒性，减少副作用。*，唑吡坦对GABAA受体BZR2的亲和力t1/2=2.5h，停药后无反弹，副作用小。扎来普隆对BZR1 logP=1.23 t1/2=17h的首过效应显著，F=30%。作用于神经系统的药物，镇静催眠药苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂非苯二氮卓类GABAA激动剂抗精神病药物经典抗精神病药物非经典非典型精

6、神药物抗抑郁药物抗焦虑药物/抗躁狂症药物/抗帕金森病药物抗阿尔茨海默病药物，20世纪早期，早期治疗抑郁症，巴比妥酸盐类，1938年失去意识数天，电击，控制性癫痫发作，还可缓解抑郁症。到目前为止，电休克疗法仍用于重度抑郁症。1928年，大脑中的第一种神经递质乙酰胆碱被发现。1948年，碳酸锂被发明用于抗躁狂。1970年，美国食品和药物管理局在1952年正式通过了利血平的分离，第二年它被用作镇静剂。20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂被成功开发。异烟肼成为现代第一种抗抑郁药。1954年，美国食品和药物管理局批准氯丙嗪正式上市。1954年，“神奇药物”米纳尔通，第一个“摇钱树”，于1958年发表了丙咪

7、嗪的抗抑郁作用。1960年，它以前所未有的成功上市。1963年，地西泮上市，并迅速成为药物史上使用最广泛的处方药。卡尔森在1968年的研究成果，5-羟色胺，氟西汀于1987年上市，1994年，世界上最畅销的药物在身体依赖、心理依赖和成瘾方面排名第二。人类对镇静剂的需求是无穷无尽的。精神治疗药物，分类：1。抗精神病药物。抗焦虑药物。抗抑郁药物。抗躁狂药物，1。抗精神病药物(抗精神分裂症药物)，I .经典抗精神病药物(锥体外系副作用)吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、丁酰苯酮类、二苯基丁哌啶类、苯甲酰胺类、苯并二氮杂卓类和二苯并二氮杂卓类氢吲哚酮类。非典型抗精神病药物氯氮平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利

8、培酮、利培酮、莫沙普胺的发病机制复杂。人们普遍认为大脑神经递质多巴胺功能失调。抗精神病药物主要阻断多巴胺受体和拮抗剂。1.吩噻嗪、吩噻嗪、异丙嗪、合成孔径雷达、首先吩噻嗪、EPS:是由运动神经中多巴胺受体的阻滞引起的，其特征是急性肌张力障碍；帕金森氏病；静坐不能；迟发性运动障碍，吩噻嗪药物的构效关系，吩噻嗪环上的2位取代增强活性，而1，3，4位取代活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比。CF3ClCo3OH 2位的含硫取代基主要用于抗呕吐。烷基侧链的变化是其基本结构特征。母核和侧链氨基之间有三个碳原子。任何碳链的延长或缩短都会导致功能的减弱或消失。侧链末端的碱性基团通常是叔胺，它可

9、以是线性二甲胺基、环哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪的侧链起着更强的作用。吩噻嗪母核的变化产生了一种新的结构类型。母核中的硫原子可以被-O-，-CH2-，-CH=CH-，-CH2CH2-等取代。噻吨酮是衍生的，在三个点上对多巴胺受体相互适应：B区C区A区B区碳链的自由旋转是抗精神病药物通过R取代产生旋光异构体所必需的。一般来说，右旋体C区的吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎相互垂直。其他刚性平面结构取代吩噻嗪环。活性降低的2位取代基通过诱导效应影响环体系的电子密度，导致分子不对称。侧链向带取代基的苯核倾斜，这是这类药物的一个重要结构特征，因为这种构象可以与多巴胺部分重叠，而且A区侧链的碱基可以适应

10、受体的窄沟，并与多巴胺受体结合：吩噻嗪类药物的体内代谢、活性代谢产物、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的核容易被氧化和变质，阳光和重金属离子起催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在阳光的作用下会引起患者的光毒性反应。硫杂蒽类抗精神病药物，几何异构体：侧链为与母核2-取代基同侧的Z-异构体。相反，它是具有反式异构体活性的顺式反式、丁二酮抗精神病药物和止痛哌替啶衍生物。丁二酮，t1/2=21h，EPS80 %，致畸性，丁二酮的构效关系，长效抗精神病药物，二苯丁哌啶，口服一周，肌肉注射，来源于丁酰苯的结构修饰，苯甲酰胺苯扎米特类抗精神病药物选择性多巴胺D2受体拮抗剂，70年代，来源于局麻药普鲁卡因的结构修饰

11、。还具有抗抑郁、抗呕吐、抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进的作用，舒必利类似物，具有弱作用和高特异性。对D1的亲和力小，F90%，t1/2=47h，最近已投放市场，并广泛用于临床实践。二苯并二氮杂卓和二苯并二氮杂卓，苯并二氮杂卓，氯氮平，在1966年临床使用，有严重的粒细胞减少副作用，这是美国食品和药物管理局严格限制的。1990年，人们发现电动助力转向系统很小，因此重新批准使用。非经典抗精神病药物-减少毒副作用，多巴胺受体：DA15，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶和减少环磷酸腺苷，中脑边缘，中脑皮质：精神，情绪(精神分裂症的两条途径功能障碍，多巴胺受体增加。结节漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外系统，

12、运动协调的多靶点(帕金森病伴功能受损):5-HT2受体(共1-7个亚型)拮抗剂释放黑质-纹状体通路的多巴胺，恢复运动功能，喹硫平，氯氮平的生物电子等压体，莫沙普胺，5ht2/Da2受体拮抗剂，抗精神病药物的基本结构，作用于神经系统的药物，镇静催眠药苯二氮卓类非苯二氮卓类GABA受体激动剂非苯二氮卓类或者狂躁、异常活动，世界第四大疾病，发病率为5%。2020年可能成为第二大疾病机制：它可能是单胺功能障碍。神经递质：5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(ne)，被神经末梢的突触前小泡重吸收，其含量减少。高去甲肾上腺素躁狂症；抑郁症，异烟肼的副作用，抗结核药1950s:抑制MAO，肼类抗抑郁药三环70年代3360血清素再摄取抑制剂(Eli Lily) 2000s 3360去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，和选择性可逆MAOA抑制剂，服用异烟肼的肺结核患者的情绪明显改善。强MAO抑制剂：抑制去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺代谢的失活，毒性大，副作用多。毛-与去甲肾上腺素、5-羟