制药用水系统（GSK王彦忠）.ppt

1、,制药用水系统,王彦忠内容介绍：,1. 新版GMP对制药用水系统的要求；,2. 制药用水系统的设计；,3. 制药用水系统的验证和监控。,一、新版GMP对制药用水系统,的要求,新版GMP要求,第五章 设备,第六节 制药用水,第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合中 华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药 用水至少应采用饮用水。,第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安 装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标 准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。,新版GMP要求,第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所 用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不

2、脱 落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避 免死角、盲管。,第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分 配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注,射用水可采用70以上保温循环。,新版GMP要求,第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监 测，并有相应的记录。,第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射用 水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用 水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作 规程处理。,第八节 产品质量回顾分析,第二百六十六条 企业至少应对下列情形进行回顾分 析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、 压缩空气等的确认状态；,二、制药用水系统的设计,水系统的

3、构成,水的分类,制药用水类别的判定,原水,将为饮用水提供水源的水称其为原水。,深井水,通过深井开采的水，地下水。,自来水,城市自来水公司供应的水。,原水中的杂质,原水中杂质通常可分为：,悬浮物,10-4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物残 骸、微生物和有机物。 胶体,10-510-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一,定的电荷，有特殊的吸附能力。 溶解物,10-6以下以分子和离子状态存在。,自来水的水源,水库、湖泊水源,自然沉淀、水中悬浮物较少； 自然蒸发，浓缩，含盐量较高；,藻类、微生物益增长，腐殖质较高。 江河水源,悬浮物、胶体含量高； 含盐量低、硬度低；,水质不稳定，易受污染。,自来水的水

4、源,深井地下水,悬浮物、胶体含量低；,含盐量高、含铁量高、硬度高； 水质稳定，易受外界影响。,纯化水标准举例,Ph. Eur.,CP,USP,硝酸盐, 0.2ppm, 0.06ppm,-,电导率, 5.1S/cm 5.1S/cm 1.3S/cm,TOC 重金属, 0.5mg/l 0.1ppm, 0.5mg/l 0.1ppm, 0.5mg/l -,微生物,100cfu/ml,100cfu/ml 100cfu/ml,注射用水标准举例,Ph. Eur.,CP,USP,硝酸盐, 0.2ppm, 0.06ppm,-,电导率, 1.3S/cm 1.3S/cm 1.3S/cm,TOC, 0.5mg/l, 0

5、.5mg/l, 0.5mg/l,微生物 10cfu/100ml 10cfu/100ml10cfu/100ml,内毒素,0.25EU/ml,0.25EU/ml 0.25EU/ml,建议的纯化水微生物限度 （CFU/ML）,水系统的处理流程,沙滤,活性炭吸附 软化,去离子 反渗透,超滤/蒸馏 储罐,分配管理 消毒,反渗透原理,二级反渗透示意图,水的贮存和分配示意图,消毒,常用的水系统的消毒方法：,热,最传统且最可靠的消毒方法。 臭氧,容易制备，没有残留。 紫外,紫外不可灭菌 流速很关键,灯的寿命有限,水系统的设计,管道要有斜度（通常为3/1000），以防止 积水，能够全部排放 水要循环,要有截止阀

6、,使用卡箍和O环，不能使用螺纹类配件 热交换器,不可使用边侧臂状水位测量装置,管道使用316/316L不锈钢，表面光洁度,Ra0.5u,水系统的设计,管道中不能有死角,仪器形分叉口,阀门形分叉口,水系统的设计 盲管的计算方法,水系统的设计,水系统的设计,水系统的设计,水系统的设计 不可使用球阀 因为： 当阀门关闭时阀门内会存有死水。,再次打开阀门时已经污染微生物 的死水会污染整个水系统,水系统的设计,水系统的设计,三、制药用水系统的验证和监控,水系统的验证,通常纯化水系统的验证分为：,水处理系统,贮存要求,纯水输送管理,取样和测试,水系统的验证安装确认,在安装确认中需要确认以下内容：,循环管路

7、中不能使用球阀，建议使用隔膜阀 所有的管路连接中不能使用螺纹链接，建议 使用伞形法兰。,管道、储罐灯使用316/316L不锈钢， Ra0.5u。,新系统要做清洗钝化。,管道焊接要有记录，焊工要有焊工证并存档 盲管要符合规定（L/D3）。 进储罐的水要有喷淋球。,水系统的验证安装确认,在安装确认中需要确认以下内容：,管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。 用水点阀门通常45安装。 仪表连接应采用卫生接口。,呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有电 加热功能的过滤器。,换热器要采用双管式换热器，不能采用板式 换热器。,所有的纯化水管道均应采用循环式。,水系统的验证安装确认,在安装确认中需要确认以下内容

8、：,需要高温循环的水系统要做好保温处理。 管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所有 的用水点应该有唯一的编号，管道标有流向 和介质，阀门也应该有唯一的编号，所有的 标识和图纸一致。,所有的关键仪表均已经校验并在校验期内。 设备相关的说明书、手册和相关的图纸均已 齐备。,控制系统的硬件和软件检查。,水系统的验证运行确认,在运行确认中需要确认以下内容： 呼吸器定期测试和更换的管理规程； 关键部件的备件清单； 预防维修计划； 校验计划；,设备的日常使用日志；,紫外灭菌灯的更换管理规程；,回水管路的流速不能低于3英尺/秒；,热交换器中纯化水/注射用水的压力大于冷 热媒的压力。,水系统的验证运行确认,在运

9、行确认中需要确认以下内容：,系统不能出现泄漏或滴漏； 微生物定期取样；,纯水预处理设施活性炭过滤器的清洗、消毒 反冲洗规程；,可以将管路中的水全部排净；,注射用水循环回水温度不得低于70度； 清洗、消毒方法和周期的管理规程； 制定合理的微生物警戒线、行动限；,水系统的验证运行确认,在运行确认中需要确认以下内容：,确定循环水系统的取样图；,原水、纯化水或注射用水的标准；,各取样点的频次、化学和微生物的接受标准 软化器、反渗透膜的标准操作规程；,在此阶段，会制订操作参数和清洁/消毒规 程和频率。持续2-4周，在纯化过程后的每 一步，以及在每一个使用点，应每日取样。,水系统的验证性能确认,水系统的性能确认通常会分为两个阶段：,第一阶段,在该阶段，通常持续2-4周，应证明系统在 符合SOP下运行，能持续产生高品质水。 取样应和运行确认阶段的测试相同。在此阶 段结束时，应有数据显示系统能持续产生高 品质水。 第二阶段,应证明当系统在符合SOP下运行较长时间 ，能持续产生高品质水。任何会影响系统运,水系统的验证性能确认,第二阶段,行的回水质量的变异，和水的质量都会