糖皮质激素的作用机制及临床合理应用.ppt

1、1,糖皮质激素的作用机制及合理应用,南方医科大学珠江医院儿科 杨丽华教授,2,3,【概述】,4,【肾上腺解剖结构及功能】,5,【皮质激素化学结构】,基本结构为类固醇(甾体，Steroids)，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称A,B,C,D环，共21个C原子，C3上的酮基、C4-5的双键及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羟基，C11上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。,6,【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】,盐皮质激素： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。 糖皮质激素： C17上有羟基， C11位有酮基或羟

2、基。,7,8,【肾上腺皮质激素的调节 】,CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,9,表16-7,10,图16-19,11,【肾上腺皮质激素的分泌节律 】,12,脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：口服. 12h 高峰，维持812h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合），肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。 在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为 1

3、7羟类固醇（17-OHCS ） ，经尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮质激素分泌正常与否。 按其作用时间长短，分为三类。,【GCS的体内过程】,13,糖皮质激素分子中的琥珀酸残基和磷酸残基使其具水溶性,甲基强的松龙与地塞米松,14,亲水头部,疏水尾部,-,-,-,-,细胞膜,琥珀酸钠盐 电活性较弱溶易附着或穿透细胞膜,磷酸盐 带有较强的负电荷限制了与细胞膜的相互作用,电活性,15,甲基强的松龙C6上的甲基基团使得它的亲脂性增加了很多,地塞米松C9上的氟降低了其亲脂性,亲脂性,甲基强的松龙与地塞米松,16,电活性较弱、亲脂性较强,糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用 甲基强的松龙对细胞膜有

4、高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效,经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位： 甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织,举例 可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的 甲基强的松龙地塞米松,30 to 6 h,24 - 72 h,Chen, 1996,17,Baxter Rousseau - Human ftal lung,糖皮质激素受体亲和力,受体亲和力不同GCS的嗜脂性平行。 甲基强的松龙比其他GCS多一个甲基基团，增加了它的嗜脂性。 地塞米松，增加了一个氟基，与甲基基团相比，嗜脂性降低。.,18,药代动力学半衰期,生物半衰期(h) 8-12 12-36 12-36 12

5、-36 24-48 36-54 36-54,GCS 氢可 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,血浆t1/2(min) 90 60 200 180 300 100-300 100-300,Data from PNU file,19,对HPA轴的抑制,20,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,用地塞米松,正常,生物 12 - 36 h,生物 36 - 54 h,21,22,23,【GCS的生理效应】,糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白

6、质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 - 血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,24,【作用机制】,25,经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应,26,经典甾体激素作用原理,27,图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响,28,【GR受体激活后的反应】,GCS与GR结合，Hsp90被解离，GCS-GR 复合物活化，进入核内，与靶基因启动 子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）/ 负性糖皮质激素反应成分（nG

7、RE）结合 相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋 白质合成。,29,抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽,30,下调促炎因子： IL-1、IL-1 淋巴毒素 IL-8 IFN-、IFN- Mcp24,上调抗炎因子： TGF- IL-10、IL-10R IL-1R,抑制炎症,31,抑制促炎因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增

8、生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,32,抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性; NO ：血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）,33,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通

9、过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,34,【药理作用】,糖皮质激素是双刃剑！,35,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,36,1. 允许作用 (permissive action) GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖

10、素的升血糖作用 抗炎作用： 对抗各种炎症（理化、生物、免疫等） 减轻炎症初期的渗出; 减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕 同时可降低机体的防御功能,37,3. 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。 4. 抗过敏作用 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,38,4. 抗毒、抗休克作用 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微

11、循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,39,5. 退热作用 稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、 6. 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少 7. 中枢神经系统：减少脑中GABA的浓度，提高中枢兴奋性; 8. 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 HD-GCS可诱发或加重溃疡 9. 骨骼：骨质脱钙，骨质疏松,40,【临床应用】,41,替

12、代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。,42,自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病,43,抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和

13、过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,44,【用法与用量】,45,GCS用量,LD0.2-0.5 mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 维持/替代治疗 MD 0.5-1.0mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 序贯 HD 1.0-2.0mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 疾病活动期 IVMP 7.5-30mg/kg.d 甲泼尼龙 病情危重,IVMP适用于：神经精神狼疮、难治和危重的风湿性疾病、 肺出血、严重血液病、 心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等,46,GCS的用法,每日分次服 晨顿服； 隔日服； 正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,47,48,GC

14、S在风湿性疾病中的临床应用,针对不同疾病采用不同剂量； 病情平稳后应用维持量维持； 因人而异寻找最低的维持量 逐渐减药，防止反跳. 强烈的应激反应-必要时加药. 激素用量过大，不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂). 低钠、高钾饮食，补蛋白质. VitD2 5,000 U及补钙. 防感染.,49,【不良反应】,50,【长期大量用】： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、DM；严重 时，自发性骨折、缺血性骨坏死。应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全， 糖尿病患者。 2、诱发、加重感染（抵抗力下降）； 3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔； 4、其他：欣快、失眠（精神病，EP禁用或慎用）。,两大类：久用所致，停药所致。,51,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡,5