化学合成药物的工艺研究.ppt

1、第十章：药物化学合成研究；第1节：药物合成路线的评价和选择；第二部分：化学药物合成路线的实验室研究；第1节：药物合成路线的评价和选择；10.1.1药物合成路线的评价标准；理想的药物途径；1)化学合成路线简单，即原辅料到药物的路线应该短；2)所需原辅材料少且易得，数量充足；3)中间体易于纯化，质量可控，可连续操作；4)可在容易控制的条件下制备，安全无毒；5)设备要求不严格；6)三废少，易于处理；7)操作简单，分离后容易达到药用标准；8)最佳产量、最低成本和最佳经济效益。第一节是药物合成工艺路线的评价和选择，10.1.2药物合成工艺路线的选择和10.1.2.1原辅材料的供应。首先，应考虑每条合成路

2、线中使用的各种原辅材料的来源、规格和供应，基本要求是利用率高、价格低、易得。利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用率；它取决于原材料和辅助材料的化学结构、性质和反应。第一节是药物合成工艺路线的评价和选择，对拟选择的合成路线、原辅材料成本和总成本进行经济核算。单位消耗量：生产单位质量产品所需的各种原材料的质量。成本：生产单位质量产品所需的各种原材料成本的总和。成本，第1节药物合成工艺路线的评价和选择，磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑)，第1节药物合成工艺路线的评价和选择，10.1.2.2反应类型的选择不同的工艺路线通常可用于制备化学药物，不同的工艺路线可通过不同的化学反应组合，例如在芳环上引入甲酰基。相

3、同的母核，在引入基团时可以选择不同的反应类型。“平顶”反应：当收率最佳时，反应条件波动较小，对收率影响不大，称为平顶反应。“螺旋型”反应：当收率最佳时，反应条件波动较小，对收率的影响明显。当选择工艺路线时，通常选择平顶反应。第1节药物合成工艺路线的评价和选择，第1节药物合成工艺路线的评价和选择，10.1.2.3，合成步骤、操作方法和产率。所选择的工艺路线应该具有更少的合成步骤、简单的操作和每个步骤的高收率(总收率是每个步骤的收率的连续产物)。成品率是工艺路线设计中非常重要的指标，否则没有实际意义。此外，在反应的每个步骤中，都应考虑操作过程。有些反应从反应公式来看有很多步骤，但操作过程并不多。例

4、如，由邻苯二甲酸酐生产糖精钠的过程很长，有九个连续的化学反应。然而，改革后，将“一锅炒”或“一勺炖”的步骤结合起来，大大减少了工序，缩短了工作时间，提高了产量。第1节：药物合成工艺路线的评价与选择糖精钠第1节：胺化、降解、酯化工艺第2节：重氮化、置换、氯化工艺第3节：胺化和酸沉淀工艺第4节：成盐工艺的简化涉及设备投资和工厂建设的问题，因此工艺越简单越好。第1节：药物合成工艺的评价和选择，如：用对硝基苯甲酸合成局部麻醉剂盐酸普鲁卡因；第1节：药物合成过程的评价和选择；10.1.2.4单元反应顺序排列和合成步骤的变化；路线1优于路线2:在路线1中，对硝基苯甲酸分子中的硝基是吸电子基团，并且酯化活性

5、大于路线2中对氨基苯甲酸的酯化活性。2中的中间体是固体，这使得产品和铁泥难以分离。第一节：药物合成工艺路线的评价和选择；第一节：经济原则：低收益第一；10.1.2.5技术条件和设备要求：高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护和环保技术改造；第1节：药物合成工艺路线的评价和选择。第1节药物合成工艺路线的评价和选择，10.1.2.6安全生产和环境保护，第1节药物合成工艺路线的评价和选择。在比较和选择各种药物合成工艺路线时，不仅要考虑技术是否先进、经济、合理，还要考虑安全生产和“三废”防治，尽量不使用易燃、易爆和有毒物质，还要考虑中间体是否有毒。如果必须使用有毒物质，应考虑安全技

6、术措施，必要时应制定实验研究计划。为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，我们必须认真执行国家有关环境保护的政策和规定。三分之一的工艺时间用于安全生产和环境保护。第二节化学药物合成技术的实验室研究，根据初步选定的路线和操作方法，实验室研究一般以相对纯净的化学试剂为原料进行，这样可以消除原料中的杂质，影响正常反应。目前，我国药品说明书的一般规定如下：一级：保证级试剂；二级：分析试剂(ar)；三级：化学纯试剂；四级：实验试剂。还有工业产品。氩和氯是实验室中使用最多的。化学反应的内因和外因化学反应能否顺利进行取决于其内因和外因。化学反应的内因：主要指原子的结合状态、键性质、立体异构、官能团的活性、各

7、种原子与官能团的相互作用、物理性质等。内因是设计和选择合成路线的理论基础。化学反应的外因：包括反应比、浓度、溶解度、催化剂、酸碱度、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备条件、后处理和产品质量检验等。在第二节化学药物合成技术的实验室研究中，药物生产技术研究的七个主要课题是：1)参与反应的每种物质的质量之比称为成分之比。通常，物料以摩尔为单位，这称为进料摩尔比。2)溶剂化学反应介质和溶剂化；3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等。加速化学反应，缩短生产周期，提高产品纯度和收率。第二部分，化学药物合成技术的实验室研究；4)能量供应化学反应需要传递和转换热、光、搅拌和其他能量。5)

8、反应时间及其监控及时控制反应终点。所得产品纯度高，收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品纯化和化学原料检验的最佳程序(精制、干燥和包装)必须在符合GMP规定的条件下进行。8)安全和三废处理。第二节，化学药物合成过程的实验室研究，研究反应条件的方法，药物生产过程是各种化学单元反应和化学单元操作的有机结合和综合应用。在过程研究中，我们研究了化学反应条件对反应物质性质影响的规律性。第二部分，化学药物合成技术的实验室研究，在研究反应条件的影响时，一般从单个条件入手，如：当温度、压力、配料比等条件不便固定时，研究反应时间对产率的影响；或者当反应时间、温度和压力固定时，研究原料配比对

9、产率的影响。为了减少实验次数对于有机反应，除了正反应，还有不可避免的副反应。在生产实践中，必须控制副反应，尽可能避免副反应或尽可能减缓副反应。副反应本身的规律也应该像正反应一样来研究。有效控制副反应的主要因素。第二部分，化学药物合成技术的实验室研究表明，大多数有机化学反应速度较慢，而反应速度是合成药物的主要矛盾。尽快加速化学反应不仅可以提高设备的生产能力，缩短生产周期，还可以大大降低由于这样或那样的因素引起副反应的可能性。影响反应速度的因素可归纳如下：原料配比、浓度、温度、溶剂、催化剂等。这些因素是实验室研究的主要对象。10.2.1反应物浓度与成分的比率10.2.1.2反应物浓度的原始反应反应

10、物分子在碰撞过程中一步直接转化为产物分子的反应称为原始反应。非基本反应任何反应分子必须经过几个步骤，也就是说，几个基本反应才能转化为产物的反应称为非基本反应。在第二部分，化学药物合成技术的实验室研究，初级卤代烷的水解：对于任何初级反应，反应速度总是与其反应物浓度的乘积成正比。第二部分：化学药物合成过程的实验室研究；叔烷基卤化物的碱性水解；第二部分：化学药物合成过程的实验室研究；根据化学反应的过程：简单反应是由一个基本反应组成的化学反应，称为简单反应。由复杂反应的两个基本反应组成的化学反应称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应。第二节，化学药物合成技术的实验室研究，质量作用定律当温度不变时

11、，瞬时反应速度与直接参与反应的物质的瞬时浓度的乘积成正比，每个反应物的浓度指数等于反应公式中每个反应物的系数。例如，(1)如果只有一个分子参与反应，单分子反应称为单分子反应。反应速率与反应物的浓度成正比。酮型和烯醇型的热分解反应、异构化反应、分子重排、互变异构。第二部分，化学药物合成技术的实验室研究，(2)当两个分子碰撞时，双分子反应变成双分子反应，即二级反应。反应速率与反应物的乘积成正比(相当于二次幂)。加成反应、取代反应、消除反应等。第二部分：化学药物合成技术的实验室研究。(3)如果反应速度与反应物浓度无关，并且只受其他因素影响的反应是零级的，则其反应速度是恒定的。如一些光化学反应、表面催

12、化反应、电解反应等。第二部分：化学药物合成技术的实验室研究；(4)可逆反应；第二部分：化学药物合成技术的实验室研究；(5)平行反应，平行反应和反应物体系同时进行几种不同的化学反应。在生产中，所需的反应称为主要反应，其余的称为副反应。35 65，第2节：化学药物合成技术的实验室研究，氯苯甲的初始浓度，硝酸乙的初始浓度，反应后，邻、对硝基氯苯的浓度分别为X、Y，其速率分别为dx/dt、dy/dt，第2节：化学药物合成技术的实验室研究，一般来说，反应物浓度、反应速率、设备容量和溶剂消耗；副反应率。例如，在依达拉奉的合成中，第2节，化学药物合成过程的实验室研究，10.2.1.2配比当产生的反应物的量取

13、决于反应溶液中某一反应物的浓度时，配比应该增加。例如，对乙酰氨基酚磺酰氯，磺胺类药物的关键中间体，是o在第二部分，氯磺化反应中有许多副反应，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度，并与抗坏血酸反应将其转化为相应的磺酸。同时，硫酸也可以与中间体乙酰氨基苯磺酸反应取代乙酰基。因此，增加氯磺酸的用量可以大大降低反应溶液中硫酸的浓度，从而减少副反应。在第二节，化学药物合成技术的实验室研究中，在上面的例子中，主要反应是增加氯磺酸的用量，但是副反应是可以抑制的，但是氯磺酸越多越好。在生产实践中，必须考虑原材料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为1.0:4.8时，抗坏血酸的

14、收率为84%；当配料比增加到1.0:7.0时，抗坏血酸的收率为87%。可以看出，当配料比超过1.0:5.0时，对产品收率影响不大，因此更合理的配料比是1.0:4.55.0。如果一种反应物在反应中不稳定，有必要增加其用量以确保有足够的量参与反应。例如，苯巴比妥的最终缩合反应：乙基苯基乙基丙二酸酯与尿素的缩合。在第二部分，化学药物合成技术的实验室研究和化学药物合成技术的实验室研究中，当参与主反应和副反应的反应物不同时，我们应该利用这种差异，增加反应物的量，以增强主反应的竞争力。例如，氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可以通过以下反应制备。在第二部分中，为了防止连续副反应，一些反应

15、物的比例小于理论量，这使得反应在一定程度上停止。例如，氯霉素的原料对硝基苯乙酮是通过苯和乙烯反应得到乙苯，然后将其硝化和氧化而得到的。第2节，化学药物合成技术的实验室研究，第2节，化学药物合成技术的实验室研究，10.2.2。加料顺序，有些化学反应要求原料按一定的顺序加入，否则会加剧副反应，降低收率。有些材料可以一次添加，有些材料应该分批慢慢添加。可以看出，加料顺序对加速正反应和避免或延迟副反应有直接影响，当然，不是任何反应的所有加料顺序都具有相同的重要性。a .对反应的影响：在氯霉素生产中，对硝基乙酰氨基酚的制备是通过在乙酸钠和乙酸酐中在低温下游离对硝基氨基苯乙酮来进行的。由于游离的对硝基苯乙

16、酮在空气中很容易被双分子缩合，然后氧化成紫色的吡嗪类化合物，在第二节化学药物合成技术的实验室研究中，有必要严格地先加入对硝基氨基苯乙酮和乙酸酐，然后再加入乙酸钠。这样，当对硝基氨基苯乙酮被释放时，它将立即被乙酸酐乙酰化，并在未来发生双分子缩合。第二节：化学药物合成过程的实验室研究，第二节：化学药物合成过程的实验室研究，乙：热效应：对于一些没有特殊副反应但热效应很小的反应，加料顺序对收率影响不大。加料时，只有加料的方便性、搅拌的要求或设备腐蚀的要求才应作为合适的加料顺序。对于一些热效应大、可能发生副反应的反应，加料顺序已成为一个不容忽视的问题，并直接影响收率。第二部分，化学药物合成技术的实验室研

17、究，例如维生素C生产过程中的酮反应，是将含量为95.98%、水分含量低于0.5%的丙酮加入酮化锅中，冷却至5，缓慢加入发烟硫酸，然后加入山梨糖。顺序不能颠倒，否则糖容易碳化。，10.2.3反应温度阿伦尼乌斯反应速率方程：T，K，E值大，T，K，E值小，而T，K变化不显著。芬顿霍夫定律：第2节化学药物合成过程的实验室研究，四种类型：(1)一般反应：(2)爆炸反应速率K与温度T之间的指数关系可以用阿伦尼乌斯方程计算，第2节化学药物合成(3)催化氢化或酶催化反应(4)特殊反应，第2节化学药物合成技术的实验室研究，吸热反应和放热反应：温度与化学平衡的关系：R-气体常数，T-绝对温度，H-热效应，K-平衡常数H为正，吸热反应，T增加，K增加；h为负，放热反应，t增加，k减少。第二节，化学药物合成过程的实验