TIA的诊断和治疗.ppt

1、1,1,TIA的诊断和治疗,李小刚 北京大学第三医院神经内科,2,2,医学界和历史上罹患卒中的重要人物,卒中：多种病因的混合体,European Heart Journal (2013) 34, 27232724,出血性26%,缺血性71%,腔隙性梗塞19%,大血管,心源性栓塞,病因不明,其他3%,3,卒中是我国巨大的医疗负担,1. Lancet Neurol 2007; 6: 45664; 2. 中华神经科杂志 2010;43(2):154-160; 3. PLoS One. 2010; 28;5(9):e13041,卒中是世界上导致人类死亡的第2位原因1,目前脑血管病已成为我国城市和农村人

2、口的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势2 我国每年有150万200万新发卒中病例2 2010年，我国每位患者因卒中入院的平均花费是11216元，超过人均年收入的1/23,4,TIA疾病的认识与诊断,5,短暂性脑缺血发作（TIA）的定义,基于时间的定义： TIA是由于血管原因所致的突发性局灶性神经功能（脑、脊髓或视网膜）障碍，持续时间24h 基于组织学的定义： TIA 是由脑、脊髓或视网膜缺血所引起的短暂性神经功能障碍，不伴有急性梗死,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6,6,TIA新旧概念的特征,旧概念，以时间为基础来定义 以随意选择的24小时为界，表明短暂缺血症状是

3、良性的。 依据短暂的病程而不是病理生理学改变来确立诊断。 对急性脑缺血的干预延迟 不能正确预测是否有急性脑损害,新概念，以脑组织为基础来定义 以生物学终点存在或消失为基础，强调短暂性缺血症状可导致永久脑损害。 鼓励神经诊断检查来确立脑的损害和病因。 促进对急性脑缺血的快速干预 更准确地反应是否存在急性脑损害,Albers GW et al. NEJM 2002, 347(21): 1713-16,7,我国专家对TIA的诊断操作建议,从本质上来说，TIA和脑梗死是缺血性脑损伤这一动态过程的不同阶段。 在有条件的医院，建议尽可能采用DWI作为主要诊断技术手段。,中华内科杂志.2011;6(50):

4、530-533,TIA 的中国专家共识更新版（2011年）,对于社区为基础的流行病学研究，建议仍采用传统“24h”的定义进行诊断,DWI : 磁共振扩散加权成像,8,TIA发作持续时间,Among 382 hospitalized patients with TIAs (deficits resolved with in 24 hours) 191 (50%) resolved within 30 min 91 (24%) resolved within 5 min 148 (39%) resolved within 15 min 228 (60%) resolved within 1 hou

5、r Among 1115 patients with ischemic deficits lasting 1 hour after onset, 961 (86%) still had signs at 24 hours,Levy DE. How transient are TIAs? Neurology 1988, 38:674-677,9,TIA发作持续时间,81 patients with carotid artery territory TIAs More than half (41/81) lasted less than 1 hour In 23 patients attacks

6、lasted 12 hours,Kimura et al. The duration of symptons in TIA. Neurology 1999, 52: 976-980,10,TIA的病因机制,血流动力学型,微栓塞型,动脉-动脉,心源性,血管痉挛,短暂性脑缺血发作,血液成分改变,11,不同机制TIA的鉴别,12,TIA疾病的认识与诊断,13,然而，事实并非如此,传统观点认为TIA是“良性、可逆性脑缺血综合征”， 复发风险低于完全性、致残性卒中。,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6,14,缺血性卒中90天的复发风险平均约为4%1,3个月卒中复发率,1. 中华医学杂志

7、. 2014;94(27):2092-6；2.Lancet 1997; 349: 156981；3.Lancet. 1997;349:1641-49; 4. Cerebrovasc Dis 2004;18:139144,2,3,4,15,TIA患者7d的卒中风险为4-10%，90d为10-20%1,1.中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6; 2. Neurology 2004;62:2015-2020; 3. Lancet 2005; 366:29-36; 4. Stroke 2005;36:720-723; 5.JAMA 2000;284:2901-2906; 6. Stro

8、ke 2003; 34:e138-140; 7. Lancet 2007;369:283-292；8.CMAJ. 2004 Mar 30;170(7):1105-9.9. Stroke 2007 Dec;38(12):3225-9,TIA 患者的短期（7d/90d）卒中复发率,16,TIA患者发生卒中，超过50%发生在TIA后的2天内,一项来自16家美国加利福尼亚州北部地区16家医院的队列研究，共纳入1707例TIA患者。,N=1,707,JAMA 2000;284:2901-6,17,TIA患者复发不良事件后，预后较差,一项来自16家美国加利福尼亚州北部地区16家医院的队列研究，共纳入170

9、7例TIA患者。,JAMA 2000;284:2901-6,发生率,TIA患者发生不良事件后的结局 （包括卒中、心血管事件住院、死亡和TIA复发）,18,美国最新卒中数据统计显示：TIA患者无论短期或长期缺血性事件复发率高，而且1年内死亡率高达12%,荟萃分析提示：TIA发生后，2天内卒中复发风险为3-10%；90天内卒中复发风险为9-17% TIA发生后的1年内，患者死亡率达到12% TIA发生后仍生存的患者，10年卒中发生率约为19%，10年卒中、心梗及其他血管性事件死亡风险约为43%（平均每年4%）,Circulation. 2013;129:e28-e292,19,缺血性卒中患者接受积

10、极的抗血小板治疗，特别是双抗治疗，颅内出血和大出血的风险较高 但是对于TIA患者，由于缺血性脑损伤的出血转化风险较低，早期积极抗血小板干预可有效降低卒中复发等事件发生风险,International Journal of Stroke 2013;1 8:479483,TIA的出血转化风险低，适于早期的积极抗血小板治疗,20,因此，TIA是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件，是最为重要的急症。,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6,21,TIA的影像学改变,Nicolaides et al, 1990 Murros et al, 1989 Dutch TIA study, 19

11、92 NASCET, 1992 Norris 34(2):2894-8,23,TIA的影像学改变,Awad et al, 1986 Salgado et al, 1986 Kinkle et al, 1987 Totals,CT MR 7/22(32%) 17/22(77%) 8/21(42%) 16/21(84%) 13/60(22%) 42/60(70%) 28/103(27%) 75/103(70%),Infarcts in patients with TIAs: CT vs MRI,24,25,TIA的影像学改变,TIA中DWI病灶的特征（1） DWI上TIA相关的梗死灶很小。 DWI

12、上96%的梗死灶体积小于1ml。 DWI中平均梗死负荷（如果是多发的病灶，则为所有急性梗死灶的总体积）为1.51.8 ml 小于1.8 ml 的梗死负荷与24小时内临床症状的逆转有关，敏感性为79%，特异性为78%。,Ay et al.2002; 2004；Kidwell et al. 1999; Rovira et al. 2002,TIA中DWI病灶的特征（2） TIA患者中TIA相关的梗死在脑区的分布范围广泛，包括脑干、内囊、皮质下灰质、皮层和皮质下白质。 梗死的体积与部位分布有关：最小的位于脑干穿支梗死，大些的为孤立的皮层梗死，最大的位于相对无功能脑区(静区)。,Ay et al. 2

13、002; 2004； Kidwell et al. 1999,TIA的影像学改变,26,TIA中DWI病灶的特征（3） 13-19% 的TIA患者中的TIA相关的梗死灶是多发的。 “多发”和“两侧对称”的病灶：在大约90%的TIA有明确的和可能可改变的卒中原因，相反，正常DWI的TIA患者只有1/3为一个明确的卒中病因。 多发病灶：近端栓子来源作为发病的机理（如心源性或升动脉栓子）？DWI上点状窜珠病灶在内分水岭区常常与低灌注有关。,TIA的影像学改变,Ay et al. 2002; 2004; Engelter et al. 1999,27,28,TIA的影像学改变,TIA中DWI病灶的特征

14、（4） TIA患者的DWI病灶表示永久性缺血脑损害-很少完全缓解（早期自溶再灌注或溶栓治疗） DWI上的梗死不能可靠预测症状持续的时间。 有报道认为症状持续时间与DWI上梗死的可能的关系，没有绝对的关联。 持续数分钟的TIA可能与梗死有关，而持续数小时的TIA可能在DWI上无病灶 缺血的严重性灌注加权MRI用于辅助确定无DWI病灶的低灌注区。,Kidwell et al. 1999; 2000; Lo et al. 1994,TIA的影像学改变,TIA中DWI病灶的特征（5） TIA的临床特征可预测DWI上的梗死：短暂的运动症状、进行的非刻板样发作、表现失语症的有明确的卒中病因。 感觉异常、构

15、音障碍、短暂性头晕/平衡障碍很少与DWI病灶有关。 TIA后DWI上对梗死的预测也与卒中的危险增加相关。DWI可作为TIA后卒中的危险分层的检查。,Ay et al. 2002; Crisostomo et al. 2003； Johnston et al. 2003,29,30,TIA疾病的认识与诊断,The Aarhus TIA 研究提示：TIA和轻型卒中占到所有缺血性卒中患者的65%,非常严重的卒中,严重程度未知的卒中,所占比例,Neuroepidemiology 2013;40:50-55,在丹麦奥胡斯地区进行的一项前瞻性研究，在2007.3-2008.2对该地区328,542名居民进

16、行TIA和缺血性卒中发病率的统计，共计463例发生缺血性卒中，207例患者发生TIA。,31,CNSR：中国TIA/轻型卒中占急性缺血性脑血管病住院比例的38%,短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识（2014年）,住院人群的中国国家卒中登记数据：急性缺血性脑血管住院患者,38%,TIA/轻型卒中,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6,基于11,384例缺血性脑血管病患者的中国国家卒中登记（CNSR）数据，轻型卒中定义为NIHSS3,大卒中 62%,轻型卒中29%,TIA 9%,我国TIA/轻型卒中患者占所有急性缺血性脑血管病患者的38%,32,我国TIA存在低估现

17、象,1. World Stroke Organization 2011;6: 355-361； 2. Registry of the Canadian Stroke Network. Report on the 2008/09 Ontario Stroke Audit 3. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:291-302.,中国国家卒中登记（CNSR）研究，一项前瞻性的注册研究，2007.9-2008.8从全国27个省、4个直辖市（包括香港）纳入21,902例急性脑血管病患者。 加拿大国家卒中登记（RCSN）研究，2008.4.1-2009.3.31共

18、纳入全国146家医院，22,593例住院或急诊脑血管病患者。 美国跟着指南走项目（GWTG）研究，2003-2009共纳入100万例全国1,392家医院的急性脑血管病患者。,中国CNSR登记研究1,加拿大RCSN登记研究2,TIA患者比例,我国TIA患者比例明显低于加拿大和美国，提示我国TIA发生率可能存在低估现象,美国GWTG卒中研究3,33,CNSR：我国TIA患者复发率高,中国国家卒中登记(CNSR)数据：来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年 联合血管事件：卒中复发、心梗或心血管死亡,Stroke. 2011; 42 (12): 3619 - 20.,1年发生率,

19、34,35,2010年中国成人TIA流行病学调查显示，我国TIA患病率达到2.41%，约1000-1200万,1000-1200万,500万,现患人数（单位：万人）,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6.,基于人群流行病学研究，共纳入全国162个研究中心，9.8万样本。,我国TIA患者人数达到1000-1200万，远超过卒中500万现患人群,我国患者对TIA的知晓率仅有3.08%，低于美国十年前的知晓率,中国20101,美国19992,N=98,658,N=10,112,3.08%,8.6%,1. 2010年我国TIA流行病学调查报告；2.Neurology. 2003;60:

20、1429-1434,36,TIA患者中按照指南推荐治疗方案进行治疗的比例也很低,2010年我国TIA流行病学调查报告,37,TIA患者卒中7d的危险因素回归模型与90d危险因素回归模型分析,Lancet 2007, 369: 283;Johnston et al. JAMA 2000, 284:2901;,38,39,ABCD Score,40,目前评估TIA复发风险最常用的是ABCD2量表,2.LancetNeurol.2010 ;9(11):1060-9.,1.IMAJ 2013;15:304-308,41,ABCD3和ABCD3-在ABCD2评分基础上增加TIA发作频率与影像学检查,La

21、ncetNeurol.2010 ;9(11):1060-9.,42,ABCD3和ABCD3-显著提高卒中复发预测能力,LancetNeurol.2010;9(11):1060-9,对TIA患者早期脑卒中复发的预测能力,一项汇总数据分析，共纳入3886例患者，其中推导样本2654例，验证样本1232例。旨在评价ABCD3和ABCD3-能否提高ABCD2对TIA卒中早期复发风险的预测能力。,ABCD3 vs. ABCD2 卒中复发预测准确度增加,34.6%,29.1%,对于7天卒中复发率的预测,对于90天卒中复发率的预测,ABCD3-vs. ABCD2 卒中复发预测准确度增加,39.9%,39.4

22、%,对于7天卒中复发率的预测,对于90天卒中复发率的预测,P=0.0015,P=0.003,P=0.185,P=0.034,43,不同ABCD分级方法采用的不同风险分层界值（分）,中华内科杂志.2011,6(50):530,44,SOS-TIA研究：早期紧急干预，显著降低TIA患者卒中再发风险,Lancet Neurol.2007;6(11):953-60.,发生率,90天卒中复发率 ：预估 vs. 实际,SOS-TIA研究：通过建立24h医院诊所TIA治疗绿色通道，共纳入1085例有疑似脑缺血症状但又很快完全恢复的患者。其中，53%症状发生24h内入院，65%确诊为TIA或轻型卒中，13%疑

23、似TIA。对所有确诊或可能的TIA患者均立即接受卒中预防项目治疗。所有患者立即接受负荷剂量为300-500mg的阿司匹林治疗。使用ABCD2预估卒中复发率，使用Kalian-Meter评估实际的卒中复发率，最后两者进行比较。,预估的卒中复发率,实际卒中复发率,该研究对所有确诊或可能的TIA患者均立即接受治疗，结果显示早期紧急干预可显著降低TIA患者卒中再发风险，预估的卒中复发率为5.98%，而实际卒中复发率仅为1.24%。,45,Lancet. 2007;370:1432-1442.,RRR=相对危险降低 早期干预：TIA/卒中发病后紧急给予评估（平均1天）和干预（平均1天），其中49%患者使

24、用含阿司匹林+氯吡格雷30天的抗血小板治疗 延迟干预：TIA/卒中发病后平均2天给予评估，平均20天给予治疗处方，只有10%患者使用含阿司匹林+氯吡格雷30天的抗血小板治疗,EXPRESS研究：对于TIA /轻型卒中患者，早期紧急干预vs.延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80%,90天卒中复发率（%）,早期干预（N=218）,延迟干预（N=310）,80%,P 0.0001,90天卒中复发率: 早期干预 vs. 延迟干预,46,EXPRESS研究：对于TIA/ 轻型卒中患者，早期积极干预，显著减少住院天数、住院花费和6个月致残率,Lancet Neurol 2009;8:235-43,总计

25、住院天数,P=0.017,因卒中导致住院花费（英镑）,P=0.003,致残率,P=0.031,住院时间,住院花费,6个月致残率,47,EXPRESS研究：对于TIA /轻型卒中患者，早期积极干预，并未增加出血风险,Lancet. 2007;370:1432-1442.,TIA/轻型卒中患者早期干预 vs, 延迟干预的出血风险比较,48,双联抗血小板治疗的研究,MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年 这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（纳入人群不同，均急性期入组，且双抗治疗时间不长） 这可能是MATCH、CHARISMA和SP

26、S3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因之一,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,49,临床研究还提示，小动脉闭塞型卒中患者的抗血小板治疗可能更加复杂,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N

27、Engl J Med 2012;367:817-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,小动脉闭塞型卒中，大部分是由于深穿支的细小动脉发生病变导致的，只有10-15%是由于常见危险因素、房颤和颈动脉狭窄导致的 小动脉的病变会导致血管扩张与阻塞、微小动脉瘤的形成，还常常伴有微出血。微出血是颅内出血的潜在危险因素，并且显著增加出血风险；而且，随着时间的推移，小动脉闭塞型卒中的出血风险也在增加；所以小动脉闭塞型卒中的抗血小板治疗较皮层缺血性卒中更加复杂 SPS3研究的纳入人群和MATCH

28、研究50%以上的纳入人群是小动脉闭塞型卒中，这可能是双抗治疗未能获得阳性结果的另一个原因,50,CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,无卒中复发生存率,95%,85%,0%,90%,100%,HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P0.001,32%,0,30,60,90,单位：天,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,一项大规模针

29、对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2 4）和轻型卒中患者（NIHSS3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90给予氯吡格雷75mg.,51,次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%,N Engl

30、 J Med. 2013 ;369(1):11-9.,新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡,次要终点: 3个月新发血管事件发生风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,无新发血管事件生存率,95%,85%,0%,90%,100%,31%,0,30,60,90,单位：天,HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P0.001,31%,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,52,CHANCE研究： TIA /轻型卒中患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定义的出血

31、,53,CHANCE卫生经济学亚组报告：轻型卒中/TIA患者早期服用氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林具有高度的成本效益,与阿司匹林相比，早期（90天）联合应用氯吡格雷/阿司匹林虽额外多支付1250元，但可平均额外获得0.037个质量调整生命年（QLAYs）。2011年，中国的人均GDP为35000元，按照WHO的标准，双抗的 ICER 1 人均GDP/QALY，即表明双抗治疗具有高度的成本效益。,人均获得的质量调整生命年QLAYs和成本情况,ICER（增量成本效果比）：即每获得一个 QALY （质量生命调整年）所需的额外成本。 按照 WHO 标准，ICER 3人均GDP/QALY，即具有成本效