基于结构的药物设计课件

1、第四章是基于结构的药物设计，基于结构的药物设计sbdd，1，学习与交流PPT，第一节是概述，1.1受体理论与药物受体相互作用1.2药物结构与生物活性的关系1.3基于结构的药物设计，2，学习与交流PPT，1.1受体理论与药物受体相互作用受体：一种能够识别和结合生物活性物质并产生生物效应的结构。生物活性物质：内源性活性调节剂：维持身体功能的基本生理机制。外源性药物：干扰生物体的生理生化功能。3、学会沟通PPT，外源性药物受体激动剂：药物和内源性物质一样，具有相似的生物学效应。拮抗剂：药物和受体的结合阻碍了内源性物质和受体的结合，从而导致生物效应的抑制。空间形状匹配：受体生物大分子的结构是不对称的，

2、药物和受体的结合只有在形状互补时才能起作用。肾上腺素能刺激肾上腺素受体，而异丙肾上腺素只能刺激肾上腺素受体、肾上腺素和异丙肾上腺素。6.学习交流PPT，立体因素的影响只有一种相应的药物异构体能与受体特异性结合。-羟基的立体结构对其活性有显著影响，左旋碳R构型的肾上腺素是右旋碳S构型的12倍。7、学会沟通PPT，一种对映体完全占据受体结合位点，而另一种对映体只能部分匹配；当诱导型受体与配体相互作用时，受体结合位点被药物诱导发生构象变化；柔性药物分子也将经历构象变化，导致可逆和互补的配合，即诱导配合。9，学会交流PPT，10，学会交流PPT，c .相互作用力符合化学反应(即成键)，分子间作用力(即

3、缔合)，药物-受体相互作用力的类型和性质：共价键，离子键，氢键，疏水键，离子偶极键，范德华力，偶极-偶极诱导偶极，11，学会交流PPT，有机磷农药可以酯化乙酰胆碱酯酶中丝氨酸残基的羟基，使它们失去水解乙酰胆碱。共价键：两个或两个以上的原子一起利用它们的外层电子达到电子饱和状态，从而形成相对稳定的化学结构。其中PX代表有机磷酸酯杀虫剂；x:代表一个部首；磷酸化酶，反应的三个步骤是：(1)形成可逆的复合物(在酶的阴离子位点)。(2)磷酸化反应。有机磷通过酰化反应抑制乙酰胆碱酯酶。(3)酶再活化。12，学习交流PPT，范德华力，VDW)分为三种力：分散力，诱导力和定向力，分散力：所有分子或原子都存在

4、。分子中电子运动引起的瞬时偶极之间的力。分子的变形性越大(通常分子量越大，变形性越大)，分散力越大。分子的电离势越低(它包含的电子越多)，分散力就越大。13，学习交换PPT，取向力取向力发生在极性分子之间。当极性分子相互靠近时，分子的永久偶极以相同的极性相互排斥，以不同的极性相互吸引，使分子在空间中以一定的方向排列和吸引，处于相对稳定的状态。永久偶极子之间的这种引力称为定向力。取向力与分子的偶极矩平方成正比，也就是说，分子的极性越大，取向力越大。14，学习交流PPT，感应力：极性分子、非极性分子和极性分子之间有感应力。当极性分子靠近非极性分子时，极性分子的永久偶极子产生的电场极化非极性分子，产

5、生感应偶极子。永久偶极子和感应偶极子之间的引力称为感应力。诱导力也是e，15，学习交流PPT，疏水键：疏水键的性质与两个基团的疏水性有关，而不是两个基团之间的共价或非共价相互作用，即两个基团的某个区域对水有排斥作用，所以这两个基团是连接在一起的。16，学会交换PPT，氢键：氢原子与负杂原子共价键合，并与另一个具有非共享电子对的杂原子形成弱静电引力。17，学习交流PPT，氢键，18，学习交流PPT，氢键，19，学习交流PPT，离子键，离子键)两个带相反电荷的离子之间的静电引力。20，学习交换PPT和偶极-偶极相互作用。当碳原子和其他电负性原子，如氮、氧、硫、卤素等。键，由于电负性原子的感应，电荷

6、分布不均匀，导致电子和电偶极子的不对称分布。极性分子本身存在的偶极是固有的偶极。21，学习交替PPT，诱导偶极相互作用，偶极由极性分子诱导为非极性分子或极性分子。22，学会交换PPT，离子诱导的偶极相互作用，以及药物分子的偶极被来自生物大分子的离子吸引，并相互作用。这种相互作用在稳定药物受体复合物中起重要作用，但是这种离子-偶极相互作用比离子产生的静电相互作用弱得多。离子-偶极和偶极-偶极相互作用的例子通常在羰基化合物中发现。23，学习交流PPT，1.2药物结构和生物活性之间的关系(SAR)，24，学习交流PPT，25，学习交流PPT，1.2.1药效团(药效团或生物核)，它们指的是由一系列生物

7、活性分子所共有并在药物活性中起决定性作用的分子片段，以及它们的三维空间结构特征。它能被受体识别，并在与受体结合中起关键作用。当与受体结合时，它产生特定的生理活性。具有相似结构的化合物通常具有相似的药理作用。26，学习交流PPT，虎耳草嘧啶芥子，双氯乙基氨基，27，学习交流PPT，阿片类镇痛药药效组，28，学习交流PPT，1.2.2毒性组。在某些药物中，如果药效团产生的生物效应是毒性反应，则该组为毒性组。针对病原体(微生物或癌细胞)的化疗药物中通常存在毒性基团，毒性选择性越好，药物就越安全。其他药物应避免存在毒性基团或潜在毒性基团(可在体内转化为毒性基团)。29，PPT for learning

8、 and communication，1.2.3 kinetophore，一组参与药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，不具有显著的生物活性并决定药物的药代动力学性质。药动学基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基团、糖基团等生物代谢的基本物质，它们通过化学键与药动学基团结合，使药物分子易于运输。它可以改变药物在体内的转运或使作用局部化。saxicola嘧啶芥子，bis-氯乙基氨基，30，研究和交换PPT，1.2.4药物构象，优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自由旋转导致与碳原子结合的原子或基团的相对位置改变，导致几种不同的空间排列，这被称为分子构象。其中，能量最低的

9、构象最稳定，称为优势构象。主动构象：药物的构象重组，目的是与受体的结合位点结合，形成具有更高能量的特定构象模式，即主动构象。药效学构象：药物分子与受体结合时采用的实际构象不一定采用其显性构象，但实际构象是药效学构象。，31，学习和交流PPT，药物构象)，32，学习和交流PPT，1.3基于结构的药物设计，间接药物设计和直接药物设计，33，学习和交流PPT，第2节中的计算机辅助药物设计，34，学习和交流PPT，2.1计算机辅助药物设计，计算机计算，逻辑判断和图形显示。特征：从经典的定量构效关系到三维定量构效关系。在设计中，复杂的计算、数据存储和处理、显示、预测等。都是由电脑完成的。想象药物与受体的

10、相互作用。35，研究和交流PPT，2.2计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术，计算机辅助，病因和靶点的确认，化合物分析和制备，分子建模，36，研究和交流PPT，2.3计算机辅助药物设计的意义，指导新药的有目的开发，减少盲目性和偶然性。加快新药开发，节约人力、物力和财力。为研究人员提供理论思维的可视化表达、直观设计、对实验结果的理解和解释。局限性：它只是一个辅助工具，仍然需要研究者的经验判断和指导。37，研究三维结构的理论计算方法，2.4.1，2.4 cadd的基本理论和技术，38，研究通信的PPT，量子化学)，1913玻尔在1913年提出原子中的电子只能处于包括基态在内的稳态，而电子通过在两个

11、稳态之间跳跃来改变它们的能量，并同时辐射一定波长的光。用波函数描述粒子的运动状态，用方程确定波函数的变化规律，计算各种物理量。39，学习交流PPT，量子化学是一门用量子力学的基本原理和方法研究化学问题的学科。它从微观角度研究分子的电子结构、成键特性和规律、各种光谱以及分子间相互作用，从而阐明物质的特性以及结构和性能之间的关系。计算方法：从头计算方法半经验计算方法。量子化学可以计算分子的各种参数：分子结构、电子结构、系统总能量和每个轨道的分子信息。40，学习交流PPT，从头开始的方法，并解决薛定谔方程的基本物理常数和原子序数的元素没有任何经验参数。计算结果精度高，可靠性高，但计算量大，消耗计算机

12、太多。从头计算方法的软件是高斯的。SPARTAN等人，41，学习交换PPT，半经验方法，并采用经验参数拟合实验值，这大大提高了计算速度，但计算精度较差。半经验计算方法的软件包括MOPAC和AMPAC。42，通过研究PPT和量子化学计算的优缺点，我们可以计算出分子的物理和化学参数、分子结构的电子分布以及容易与亲电试剂或亲核试剂反应的部分。它只适用于计算小分子量的分子，计算时间长。43.研究PPT，分子力学，一种基于经典牛顿力学方程计算分子平衡结构和能量的方法。分子中的原子之间有标准键长和键角的化学键，分子内也有非键相互作用。分子调整它们的构象以给出原子位置的最佳排列。由于计算量小，分子力学可以研

13、究包括数千个原子的分子系统，包括有机小分子和生物大分子。，力场的总能量，即分子的总能量=成键和非成键作用，44，学会沟通PPT，成键能量的组成：45，学会沟通PPT，力场的总能量，即总分子能量etotal:etotal=EC EB et ev eh ee EC键的压缩能量，EB键角的弯曲能量和二面角et键的扭转能量。Ev van de Waals能量)Eh氢键能)Ee静电能)Ed偶极能)，46，学习PPT和分子力学计算的优缺点。分子的总能量可以很快计算出来，在计算主导构象时很容易陷入局部最小能量。47.学习PPT、分子动力学和原子坐标因某一时刻的运动而改变。利用原子的牛顿运动方程计算每个原子的

14、位置、力和加速度，根据分子的瞬时运动状态模拟分子运动过程。计算系统的热力学量和其他宏观性质。48，学会交换PPT，并且分子处于一系列构象相互变化的平衡状态。当一个分子发挥功能作用时，通常伴随着构象运动。分子动力学是研究分子构象和其他性质随时间变化的重要工具。柔性分子低能构象的计算机模拟，49，学习通信PPT，2.4.2构象空间搜索方法，50，学习通信PPT，系统能量的变化在多维表面上运动，称为能量表面)，51，学习通信PPT，系统搜索方法，系统地搜索整个构象空间并找到最低能量点。搜索条件中没有缺失的构象。最基本的系统搜索方法是网格搜索，也称为树搜索。52，学会交换PPT，非系统搜索方法和分子动

15、力学方法来搜索构象空间。势能的涨落对应于分子构象的变化，当总能量达到最小值时，得到低能构象。蒙特卡罗方法(Monte Carlo Method)是一种统计抽样方法，它在解空间中随机抽样并计算目标函数，从而在足够多的抽样点上找到一个质量较高的最优解作为最终解。在模拟退火算法中，首先升温，在高温下进行分子动力学模拟。分子系统有足够的能量去搜索所有的构象空间。在构象空间中选择一些能量相对较小的构象，然后逐渐冷却，进行分子动力学模拟。在最小化之后，具有较高能量的构象被去除，并且最终可以获得全局主导构象。53、研究交流聚对苯二甲酸乙二醇酯，2.4.3分子三维结构测定，x光结晶学核磁共振，药物分子结构，生物大分子结构，生物大分子-配体复合结构，54、研究交流聚对苯二甲酸乙二醇酯，x光结晶学，通过计算衍射位置和强度读取原子坐标值，分析结构