药品注册生产现场检查要求陈.ppt

1、药品注册生产现场检查要求,通辽市食品药品监督管理局 注册安监科 陈黎刚,主要内容介绍,一、药品注册生产现场检查概念 二、现场检查依据 1、药品注册生产现场检查要点 2、药品生产质量管理规范（GMP） 三、注册现场检查要点 1、机构和人员 2、厂房设施、设备 3、原辅料和包装材料 4、样品批量生产过程 5、质量控制实验室,主要内容介绍,四、现场检查判定原则 1、通过 2、不通过 五、开展现场检查工作要求 1、两个经得起 2、证据链 3、注册检查人员必须树立的观点 4、关于检查报告 5、关于检查记录,一、药品注册生产现场检查概念,根据药品注册现场核查管理规定的定义：药品注册生产现场检查，是指药品监

2、督管理部门对所受理的药品注册申请上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符的过程。,二、现场检查依据,1、药品注册生产现场检查要点 在药品注册现场核查管理规定（国食药监2008255号）附件1：药品注册现场核查要点及判定原则中，对药品注册生产现场检查共列了24个检查要点，这是开展药品注册生产现场检查的主要依据。 2、药品生产质量管理规范（GMP） 因为根据药品注册管理办法第六十三条：“样品应当在取得药品生产质量管理规范认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合药品生产质量管理规范的要求。”因

3、此药品注册生产现场检查，也就离不开GMP要素。,三、注册现场检查要点,1.机构和人员1.1 企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。 GMP认证检查标准规定： *0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 相关专业包括：药学、医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等。 具有药品生产和质量管理经验：一般指应具备从事生产或质量管理工作三年以上。,*0403 中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。 除药学专业者

4、外，其他相关专业者还须经中药专业知识的培训和学习，如：药用植物学、中药鉴定学、中草药植物化学、中药制剂学、中药炮制学等。 *0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 要求同0401。 *0502 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。,企业组织机构图,通过检查组织机构图,可以检查出企业组织机构设置是否合理； 可以检查出各岗位职责制定的是否明确； 可以检查出各岗位人员资格是否符合要求。,1.2 参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、

5、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。 实际能力的取得无非是：具有基本的道德行为准则；具有相应的教育背景(学历)；受过相应的培训；从事过具体岗位。 1.3 样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。 一是检查培训记录；二是在检查中边查边问，培训是否到位就会一目了然。 以上人员检查的三个条款中，主线是把握住企业有无组织起来的合适的人做合适的事。,四、厂房与设施、设备,2.1 生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。 主要看厂房是否具备相应的GMP条件；公用设施是否具备相应的生产要求；生产设备是否适应新药的批量生产

6、；仓储特别是一些有特殊储存要求的产品是否具备储存条件。 2.2 生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。 在现场检查时，逐一核实相关设备生产能力是否与生产批量相匹配，有无瓶颈设备及解决办法。,2.3 如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估，并能有效防止交叉污染。 需要详细检查清洁验证工作及制度制定情况。 2.4 为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。 无论是原有厂房设备还是新厂房设备，应该做的验证都必须做好，如设备验证、清洁验证、

7、净化系统、纯化水制备系统等验证。,五、原辅料和包装材料,3.1 生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。 检查物料供应商资质档案是否建立；购货票据是否与档案一致；仓储管理是否符合GMP要求；出入库记录是否详细。必要时与管理制度对照检查。 3.2 上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。 这是原辅料、包材检查的重点环节，要求必须有合法来源，且必须与注册申报一致，包括品名、产地、标准等。,3.3 是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。 要着重检查抽样记录、检验仪器设备条件、检验原始记录等，查实是否真

8、的做了全项检验。 3.4 是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。 查看物料供应商档案，包括供应商资质、合同、审计报告、批准手续等。,六、样品批量生产过程,4.1 是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。 这一条是核心要点。 一致，不是文字内容一致。要是那样，就不用制定生产工艺规程了，直接用核定的工艺就行了。应当是：核定的工艺已经具备完整的工艺步骤和可操作性，企业依此指定的生产工艺规程在符合核定的工艺的基础上更加具体化。 这一条要注重证据的索取。不一致的要索取，一致的也要索取。 不一致的证据应对行政诉讼； 一致

9、的证据应对责任追究。,4.2 是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。 这是确保上市后能够按核定的工艺生产的重要环节，这一条做到位了，上市后才能在一段时期里不变更工艺。 这一条检查的重点是真实性。对待验证工作的原则是：宁可有可容忍的缺陷，但必须真实。 4.3 清洁方法是否经验证。 检查组也要索取到真实的验证过程与情况。 4.4 生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。 要关注工艺规程的可操作性，对可操作性有疑点的，就是要通过实际操作的观察以弄清问题。同时也就能证实操作过程的真实性。,4.5 批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容： 4.5.1产品名称、规格、生产批号；

10、4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名； 4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名； 4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；,4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号； 4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名； 4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算； 4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。 4.5.9批检验报告单。 以上是说批生产记录的要求，检查可以围绕

11、这些内容进行，但更要侧重于记录的真实性。,4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。 4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。 4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。 以上三个问题都在说核对（是否一致或吻合），其本质还是核实企业批量生产的真实性，检查的要点是能证明真实就行了。,七、质量控制实验室,5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。 5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。 5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。 5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件： 5.4.1与核定标准一致的质量标准； 5

12、.4.2取样规程和记录； 5.4.3检验操作规程和记录； 5.4.4检验方法验证记录。 5.5 是否按规定留样并进行稳定性考察。,质量控制实验室的检查有5条，其中第5.4条又细分为4条。这些条检查的重点，还是看其是否真的具备相应的条件，做了相应的工作。 实验室设备和规程必须进行确认和验证。要对实验室控制和规程进行检查和评估，对实验结果与原始数据进行审核。对检验方法开发数据资料的真实性和准确性进行审核。,八、判定原则,1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”； 2.发现真实性问题或与核定的/申报的

13、生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。,以上24个要点可以统归到6个方面,1、生产现场检查所涉及的活动与资料的真实性； 2、生产批量与实际生产条件和能力的匹配性； 3、批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性； 4、设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性 5、避免交叉污染措施的可行性（包括清结方法效果验证数据）； 6、本品种生产过程药品GMP符合性。,九、开展现场检查工作要求,1、两个经得起： 判定结果，必须要能够两个经得起： 通过：经得起责任追究 不通过：经得起法律诉讼 如何判定： 通过，要符合两个条件： （1）生产情况及条件未发

14、现真实性问题； （2）且与核定的或申报的生产工艺相符合。 简化说法即：真是且符合！ 不通过，即不真实或不符合。,2、证据链 证据要成为证据链，要能充分证明不真实或不符合，以防被起诉。 对于图片证据要标明详细说明及时间。 3、注册检查人员必须树立的观点 （1）科学检查，忌机械教条； （2）可以有条件的接受不完善（因为尽善尽美永远也做不到），但不可以接受不真实。 4、关于检查报告 检查报告是固定表格式的，可另附详细说明（如证据等）。 在报告表中，“检查过程简述”可为：什么时间做了什么，检查了哪些方面，顺序等描述。,5、关于检查记录 （1）记录要能够反映检查的全过程，何时开始、何时结束、检查过程中何时做了什么、查阅了什么、发现了什么、那些符合、哪些不符合、哪些真实、哪些不真实，符合与不符合、真实与不真实的理由，都要记清楚。 对于发现的不真实、不符合问题，不仅要详细描述事实，还要描述发现的过程和涉及的人员与设备或文件名称。不能仅仅记录发现的问题，更甚的还有抄录重复检