GMP 六大系统简介参考幻灯片

1、2015.11,GMP六大系统简介,1,提纲,GMP六大系统简介,药品生产企业开办程序,GMP实施的历史背景与过程,2,第一部分 药品生产企业开办程序,3,第一部分 药品生产企业开办程序,1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过的中华人民共和国药品管理法 ，经2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议（主席令第45号） 、2015年4月24日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十四次会议进行了二次修订，其中对开办程序均有调整。 老第七条开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证，凭药品生产许

2、可证到工商行政管理部门办理登记注册。 新第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。,4,第一部分 药品生产企业开办程序,第二章药品生产企业管理 第八条开办药品生产企业，必须具备以下条件: （一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人； （二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境； （三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； （四）具有保证药品质量的规章制度。 第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依 本法制定的药品生

3、产质量管理规范组织生产。药品监督 理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。,5,第一部分 药品生产企业开办程序,国内生产销售： 药品生产许可证 药品批准文号 GMP认证证书 国外销售且需提供证明： 江苏省局在转发国家食品药品监督管理总局关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知中提出具体的要求： *申请出口欧盟原料药证明文件的企业应符合国家局规定的范围要求。对已有产品出口欧盟且无药品生产许可

4、证的企业须取得药品生产许可证后方可办理相关出口证明文件。,6,第一部分 药品生产企业开办程序,* 对于第二种品种，企业领取出口证明时，还应提供药品生产许可证副本原件，省局将在其药品生产许可证副本变更页中记载：出口原料药（XXXX、XXX，不得在国内作为原料药销售使用）。出口欧盟原料药证明文件的有效期不超过三年并且应与药品GMP证书有效期一致，到期后企业应重新申请。,7,第一部分 药品生产企业开办程序,*省局将按照新修订药品GMP要求组织生产现场检查。对于一年内通过欧盟（含其成员国）药品监管机构GMP认证的企业，省局原则上可豁免现场检查，直接予以出具证明。有下列情形之一，企业须重新通过省局组织的

5、现场检查后方可出具证明： （一） 没有通过新修订的药品GMP认证的； （二）与国内销售产品的生产工艺或生产车间不同的； （三）2年内企业出现过重大违法违规行为的； （四）日常监管中发现存在较多缺陷的； （五）省局或市局认为需要重新进行生产现场检查的。,8,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,9,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,GMP实施的历史背景 1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是上世纪涉及世界的最大的药物灾难事件；这一事件促使了GMP的诞生，1963年美国FDA颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范，从此GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新与发展。,10,第二部分 GM

6、P实施的历史背景与过程,什么是GMP？ 即药品生产质量管理规范，GMP是Good Manufacturing Practice For Drugs的简称，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理办法。,11,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,现代药品生产的特点 1、原料、辅料品种多，消耗大； 2、采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； 3、药品生产系统的复杂性、综合性； 4、产品质量要求严格； 5、生产管理法制化。,12,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,实施GMP的目的 最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，

7、确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第一章第三条,13,生产管理的基本要求,符合质量标准、满足用户需求,符合生产许可和注册批准,防止污染和交叉污染,资质和技能,14,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,我国GMP的历史沿革 1982年，中国医药工业协会制定了药品生产质量管理规范并在医药行业推行 1988年3月17日，卫生部颁布了GMP 1992年发布了1988年修订版 1999年国家药品监督管理局颁布了1998年修订版 2011年1月卫生部颁布了2010年修订版,15,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,2010版GMP修订的出发点 1、加强对弄虚作假行为的制约 2、加强对

8、药品注册、上市后的监管 药品放行 物料的来源和质量标准 产品的处方和工艺 药品召回 3、强化软件管理 4、强化无菌药品管理,16,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,2010版GMP的框架 一、基本要求（14章313条） 二、11个附录 1、无菌药品 2、原料药 3、生物制品 4、血液制品 5、中药制剂,17,第二部分 GMP实施的历史背景与过程,6、中药饮片 7、医用氧 8、取样 9、放射性药品 10、确认和验证 11、计算机化系统,18,第三部分 GMP六大系统简介,19,第三部分 GMP六大系统简介,六大系统 质量系统（Quality） 实验室系统（Laboratory Control

9、） 生产系统（Production） 设施及设备系统（Facilities and Equipment） 物料系统（Materials） 包装和标签系统（Packaging and labeling）,20,第三部分 GMP六大系统简介,ICH Q7A 原料药GMP指南 深思熟虑的Q7A 如果Q7A要求你做什么，你就应尽可能的去做； 如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的； 如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的； 如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去 做。,21,第三部分 GMP六大系统简介,22,第三部分 GMP六大系统简介,六大系统的检查共性 *书面的经批准的规程

10、*确认书面规程得到执行，形成的记录文件 *检查包括从起始原料到成品的全过程 *根据检查情况，检查的覆盖面和深度可以变化 *人员的培训/资质 *变更控制 *对不希望的偏差进行的书面调查,23,第三部分 GMP六大系统简介,质量系统的关键元素简介,24,FDA评价质量系统采用两个不同的步骤: 检查员评估质量部门是否行使其职责，审核和批准与质量相关的程序,并确保这些规程以及相关的记录与其适用预期用途一致。 检查员对质量部门所收集和分析的数据进行评估,用于确定质量问题以及在纠正措施中连接其他体系。,25,对于以下企业质量计划中的每一个关键元素,企业应该有书面的经过批准的规程以及相关的文件记录。,26,

11、职责：有足够的人员确保履行质量部门的职责。 产品质量回顾，不少于一年一次，含所有生产批次。包括以下有关信息： 投诉调查 偏差调查 不合格调查 变更控制 返工/再加工事件 退货/报废 稳定性试验 生产数据，包括收率和关键产品质量特性 对以上不利数据应有趋势分析，并对不合理的变量进行了更正或降低程度。,27,投诉调查：记录成文：评估；及时进行调查；当投诉被证实，采取整改措施以避免再发生。 六大体系中偏差或事故调查：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生. 不合格调查：记录成文；有评估；及时进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生。 oos调查：记录成文；有评估；迅速进行调查

12、；确定并实施整改措施以避免再发生。,28,变更控制：记录成文；有评估；实施前批准变更；确定是否需要再验证的要求；追踪实施过程。 返工/再加工：记录成文；评估；审核和批准；实施前确定验证要求；稳定性评估 退货/报废：记录成文；做评估；如果被认可进行调查，必要时扩大调查；成品处理 稳定性试验：依照方案实施规程；按时分析样品；对失败进行调查，适当时扩大范围；必要时发布区域警报。,29,验证/确认：验证/再验证活动的状态（如，计算机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和报告的审核和批准。 培训/资质确认：记录成文；追踪所有员工的出席率；充足的培训频率充足的培训频率以确保员工适应当前的工作要求和合适的

13、CGMPs；无论何时规程和操作发生变更，员工要按程序进行再培训，并确定员工是否理解指令。 生产和检验记录的审核、产品放行。 所有与质量相关活动的审核和批准。,30,合同商审计以及关键物料供应商审计。 召回（包括对任何不符合既定标准的API尝试回收），明确问题的根源并确定整改措施。 注：记录很关键。如果没有写下并正确记录，检查员将不清楚是否是按正确方法处理的。切记，FDA的观点是：如果你没有记录，就表示从未发生。,31,质量系统潜在严重失误： 1、审核/批准，含标准制定 2、未及时记录所执行的操作 3、对稳定性、OOS和生产/投诉中所做的失败进行调查和趋势分析 4、对其他系统进行评估以确保符合G

14、MP和SOP 5、验证出错，含对再验证结果的评估 6、稳定性计划的实施,32,7、质量部门的责任没有明确定义或者没有执行其职责； 8、职员没有培训或者培训不够充分； 9、分析方法转换研究 10、年度产品质量回顾 11、对新杂质的回应 12、未经正确调查放行OOS产品 13、区域警报的发布（药品出现质量问题通过区域警报告知FDA,33,实验室系统的关键元素简介,34,工厂应该要有书面的经批准的与所有实验室活动相关的规程和相关文件。检查的关键之处为： 对于必要的实验室操作,应该配备足够的化验员和管理人员 员工要足够的资质 对化验员进行定期的培训，并需获得证书 要配备足够的设施和设备 分析仪器和设备

15、的校验和维护计划、记录。要有仪器校验规程并及时进行校验，要有维护规程，按照生产商的建议进行维护,35,计算机化或自动化程序的验证和安全性。原始数据保存的安全性 合适的批准、保存和使用标准品的规程。对照标准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定与现存官方对照标准品的等效性。工作标准品的分析证书 分析方法的验证或药典方法的确认 色谱系统的（GC和HPLC等）的系统适用性检查 质量标准和取样计划的发放,36,实验室变更控制 制定试剂的有效期 对突发的事故和偏差进行调查并记录 采用经批准的方法进行检验，完成检验记录，保留所有原始记录（如色谱和光谱图） 由第二位有资格的化验员及时复核分析结果 遵循OO

16、S规程，包括及时完成调查，使用预先制定的复验取样计划,37,足够的关键原料和成品的留样。定期检测成品留样并记录 稳定性检测计划，包括显示检测方法能力的稳定性证明。 给每一个API工艺建立完整杂质图谱的检测方法（注：杂质图谱通常与工艺相关）。,38,实验室系统潜在严重失误 1、采用未经验证的方法 2、不充分的OOS调查和记录、偏差调查欠缺 3、审核并变更实验室电脑软件的变更 4、审核并批准稳定性试验箱确认报告 5、数据的完整性方面问题，保留原始数据欠缺 6、建立/遵循实验室操作变更系统欠缺,39,7、缺少计算机化和或/自动化处理的验证 8、遵循批准的分析方法欠缺 9、缺少能指示稳定性的方法 10

17、、遵循稳定性程序欠缺 11、取样不充分,40,生产系统的关键元素简介,41,工厂应该要有书面的经批准的与所有生产活动相关的规程。书面的操作规程应该包括中间体和成品的生产。检查的关键之处为： 批生产记录的批准和保存 批记录的分发、确认和控制 各组分的投料程序和操作 设备内容物和生产状态（视情况而定）的标识，以及设备状态的标识，比如：生产批号、数量、工序；待清洁、已清洁、,42,实施工艺变更的控制系统 执行开工前的准备工作（如调试、清场） 计算并记录实际产量和理论产量的比值 现行的、同步的并且是完整的批生产记录 关键工艺步骤的二次复核签名 完成某一生产阶段的合理的时限 执行并记录中控测试和检查（如

18、p H、温度、纯度、收率等）,43,工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性 偏差的记录和调查 预防和纠正措施以防再次发生 在专门的区域进行生产操作。非无菌药品生产中进行微生物控制（如致病菌）；管道开口处，不进行操作时，用塑料袋包好 所有盛放中间体或物料的容器有物料标识，生产现场原料管理与仓库要求一致,44,所有计量器具在有效校验期内。 如有中间体、成品暂存，需要有暂存区。 企业共用设备设施具有避免或降低交叉污染风险的预防措施，如 API在多功能设备上的粉碎 过程取样应当使用避免污染所取物料的程序进行。 反应物的回收（如，从母液或滤出液），所定的程序和回收的物料符合既定的标准。如果溶剂

19、在再利用或混合利用前符合既定标准，则可以进行回收并在相同工艺或不同工艺中采用。 人员培训/资质确认。员工的培训记录和证书。,45,生产系统潜在严重失误 1、建立/遵循生产操作变更系统欠缺 2、对出现的偏差不进行调查或偏差调查记录欠缺 3、缺少工艺验证 4、缺少计算机化工艺验证 5、数据完整性方面问题，含批生产记录不完整，记录不及时等 6、不遵循已建立的中间控制，检测和或/规格标准 7、污染和交叉污染情况,46,批生产记录（BPR）常见缺陷 1. 文件不受控，缺文件编号； 2. 每批的BPR不能唯一识别； 3. 缺文件的起草，审核和批准过程； 4. 发放，审核和保存不符合要求； 5. 关键工艺参

20、数（CPP）和关键操作的复核； 6. 空格设计不当与记录的书写； 7. 时间、重量、体积等计量过程记录。,47,设施和设备系统的关键元素简介,48,设计，安装和操作设施和设备应确保产品的安全性和有效性。按照批准的书面规程实施操作。关键之处为： 设施： 合适的清洁和维护规程。 工厂平面图、厂房以及为避免交叉污染而设计的空调净化系统。 为防止污染或混药而专门设计的生产操作区域进行生产操作。如高刺激性物料（如、青霉素、内酰胺、类固醇、激素和内毒素）的专用区域或污染控制。,49,公共设施包括蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风和空调系统（HVAC）应经过确认和实施适当的监控（注：该系统只包含那些输出物不进

21、入API的设施，如，用于冷却/加热塔的水）。 照明级别、清洗和厕所设施、污水和安全处理设施要适合使用要求。 厂房卫生设施和虫害控制设施应在适当位置。包括使用灭鼠剂、杀真菌剂、杀虫剂、清洁和消毒液。 对厂房实施变更的控制系统。 人员培训和资质确认。 仓库温度监控 。,50,设备： 设备的安装、运行和性能确认。 设备的设计、尺寸以及适宜的方位。 设备表面不得对所生产的物料产生反应性、释放性或吸附性，以免影响质量。 设备（如，反应釜、容器）以及固定安装的生产线应当有适当的标识。设备和工艺管道标识。 设备运行所需的物质（如，润滑剂、加热剂或冷却剂）不得与起始物料、中间体、API成品和容器接触。,51,

22、对清洁规程和清洁验证应进行审核，确保将残留物、微生物（必要时还包括内毒素）控制在标准水平以内。 校验工作所采用的标准计量器具应和法定的保持一致。 设备的确认、校验和维护，包括储存关键物质的冰箱和冷库，计算机系统的确认/验证和安全措施。 任何偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。 人员培训和资质确认。,52,设备维护和使用记录 加料软管专用，标上品名，并保持清洁 设备的变更控制,53,设施设备潜在严重失误 1、被肮脏、致病菌、有毒化学品或其他药物污染，或有合理旳已证实的污染途径，如空气或不洁净的设备 2、非专用设备清洗程序验证的欠缺，缺少专用设备清洗有效性的证据 3、偏差调查记

23、录欠缺 4、建立/遵循设备变更系统欠缺 5、设备包括计算机确认欠缺 6、维护保养无计划 7、厂房设施疏于维护保养,54,物料系统关键元素简介,55,必须有书面的经批准的物料接受、取样、贮存和转移规程。应该保存这些活动的记录。主要包括： 人员的培训/资质确认 关键物料的确定。如起始物料和直接接触药品的包装材料 供应商确认合格后对每个进厂批次至少做一个鉴别试验 储存条件。温度、湿度记录 所有物料和API的存放，包括再加工物料、待验直到检验后放行的物料应有状态标识：待检、合格和不合格标志；品名、批号、数量、工序等,56,使用规定方式收集有代表性样品并根据标准检验 评估关键物料供应商的系统。按标准进行全面的检测，确认合格供应商 不符合可接受标准的任何起始物料、中间体或容器的拒收、隔离和及时处理 起始物料、中间体或容器的复验/复检。 用于API生产的工艺用水的适应性，包括水系统的设计、维护、验证和运行。 用于API生产的工艺用气（如，用于喷洒反应釜的气体）的适应性，包括工艺用气系统的设计、维护、验证和