《他汀获益与风险》PPT课件

1、他汀获益与风险,2007中国成人血脂异常防治指南危险分层,2007中国成人血脂异常防治指南治疗目标值,中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,缺血性心血管病：冠心病和缺血性脑卒中 危险因素包括：吸烟、高血压(BP140/90mmHg或降压药治疗)、低HDL-C (40mg/dL)、早发缺血性心血管病家族史(男性一级直系亲属55岁，女性一级直系亲属65岁)、年龄(男性45岁，女性55岁)、肥胖(BMI 28Kg/m2),2011 ESC/EAS血脂指南：score评分,2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述,European Heart Journal 2011;32:17

2、691818,2011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格,European Heart Journal 2011;32:17691818,2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)胆固醇治疗指南,仅供内部学习使用,The Pooled Cohort Equations,问题4：选择何种他汀类药物？ 证据最充分的他汀,HPS（+）,结晶型(立普妥) vs 无定型阿托伐他汀钙 WHO IS THE BETTER?,结晶型阿托伐他汀钙(立普妥),无定型阿托伐他汀钙,结晶型和无定型：对药物的影响,理化性质不同,药物的稳定性、分解率、生物利用度不同,疗效、安全性不同,F

3、DA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec, 2004) (Draft guidance),结晶型(立普妥) vs 无定型阿托伐他汀钙：稳定性研究,材料： 散装结晶型(立普妥)和无定型阿托伐他汀钙各一份 方法： 两份样品同时暴露于相同温湿度环境中 分别于0，1，2，3，4，8周时测定其杂质含量,Date on file,温度40，相对湿度75：总杂质含量的增加立普妥显著少于无定型阿托伐他汀钙,Date on file,总杂质含量百分比%,35%*,6.5%*,温度40，相对湿度75，存放4周，总杂质含量及其增加百分比,*与初始状态相比增加

4、百分比,80时，无定型阿托伐他汀钙杂质含量急剧增加，立普妥增加不明显,Date on file,总杂质含量增加百分比%,40和 80时，存放4周，总杂质含量的增加百分比,结论,与无定型阿托伐他汀钙相比，结晶型阿托伐他汀钙立普妥稳定性更好,Date on file,结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。,FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (De

5、c. 2004) (Draft Guidance),美国FDA仿制品药物申请指南明确指出,指南强调:长期应用他汀,才能获得益处,降脂药物治疗必须长期坚持， 才能获得临床益处,中华心血管病杂志2007；35(5):390-409,仅供内部学习使用,长期，甚至终生,WHO心血管疾病预防指南 2007,进一步明确了他汀治疗的“长期治疗”概念,仅供内部学习使用,冠心病患者中断他汀治疗：生存机会大幅度降低,冠心病患者(N=9,939), 英国全科医生研究数据库,35%,生存(%),急性心梗后天数,Eur Heart J. 2007.,仅供内部学习使用,冠心病患者中断他汀治疗：因急性心梗住院的风险大幅度增

6、加,European Heart Journal (2007) 28, 154159,冠心病患者： 中断他汀治疗 vs. 坚持他汀治疗2年，因急性心梗住院的风险30%,数据来自荷兰医疗数据库(PHARMO)中的12,762名冠心病患者,仅供内部学习使用,持续服用他汀十年，再发卒中风险更低,卒中患者十年复发率,7.5%,16.3%,他汀组,对照组,（P=0.002）,35%,Neurology. 2009;72:1816-1822,仅供内部学习使用,肝脏安全性,ALT 基线3倍（半月内2次） 减量或停药，必要时加用保肝药物。 肝功能恢复后再充分评估用药风险与获益，酌情重新启动他汀治疗 ALT基线

7、3倍 暂无需调整药物剂量 不能认为是他汀的肝脏毒性，机制不明，可能与胆固醇合成抑制有关 他汀治疗对肝病稳定期患者是安全的，甚至可能改善脂肪肝所致肝酶升高。 。,肝脏安全性,由于他汀引起的特异性肝损伤多出现于服药后5-90天，故这段时间内进行定期监测。若肝酶无明显升高则无需再复查。有基础肝病或治疗后肝酶升高接近3倍，则需1-2个月复查1次 ALT仍是目前最常用、最敏感、最易于体现肝脏损害指标,立普妥 具有被广泛证实的肝脏安全性,注：ALT-谷丙转氨酶；AST-谷草转氨酶 立普妥产品说明书提示，接受立普妥治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高（2 次或2 次以上超过正常值上限3 倍）2,1.N

8、ewman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676 2. 立普妥 产品说明书. 2013年4月12日版,汇总44项立普妥 临床研究，ALT/AST3ULN发生率低,仅供内部学习使用,肌肉安全性,肌痛：CK水平正常。表现：肌肉疼痛;肌肉酸软;肌肉僵直; 肌肉压痛;运动时或运动不久后肌肉痉挛(非夜间痉挛)。 肌病：肌肉无力(非疼痛所致且不一定与CK升高相关)。 肌炎：肌肉炎症、肌坏死肌酶升高或高CK血症。 轻度：大于3ULN。 中度：大于或等于10ULN。 重度：大于或等于50ULN。 临床横纹肌溶解：肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭(血清肌酸酐升高0.5m

9、g/dl。,肌肉安全性,他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为 0.04%-0.2% 在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。 如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。 如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。 若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。 曾因服用他汀出现过肌病的患者，可考虑下列方法 更改他汀种类 调整药物剂量 间断给药 药物联合治疗 补充辅酶Q10治疗 （确切疗效有待验证）,立普妥积

10、累了充分的肌肉安全性证据,肌痛,肌炎,横纹肌溶解,4%,0,0,仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状,对44项立普妥高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，立普妥肌肉安全性良好,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,仅供内部学习使用,肾脏安全性,他汀不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。 荟萃分析显示，他汀可减少CKD患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。荟萃分析显示，肾移植和透析患者使用他汀治疗时安全的。 启动他汀治疗之前应评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。,新发糖尿病,研究显示，他汀治疗组增加新发糖尿病风险9%。此现象为他汀的类效应，亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异。 患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关