风湿性疾病总论、类风湿关节炎.ppt

1、风湿性疾病总论,承德医学院附属医院消化科 马立新,风湿性疾病的历史回顾,公元前3世纪至公元18世纪：rheama源于古希腊语意为流动，体液论认为人体中有4种基本体液：血液、粘液、黄胆汁流动都会导致疾病、疼痛称之为风湿病。 公元18世纪-现在：随着病理学的进展，人们逐渐认识到风湿病为一全身性疾病，可导致身体各个部位异常，称为风湿性疾病。,总 论,风湿性疾病(rheumatic disease)归称结缔组织疾病(connective tissue disease)泛指结缔组织本身或以结缔组织为主要病变的一类疾病。,风湿性疾病（rheumatic diseases）是泛指影响骨、关节及其周围软组织，

2、如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜等的一组疾病。,总 论,风湿性疾病的分类,按发病原因 感染性（莱姆病、淋菌性关节炎等） 免疫性（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等） 代谢性（如痛风、假性痛风） 内分泌性（如肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进） 退化性（如骨性关节炎） 地理环境的（如大骨节病、氟中毒） 遗传性的（如粘多糖病、先天性骨发育不良） 肿瘤性（如骨瘤、多发性骨髓瘤）,风湿性疾病的分类,按病变范围 周身性或系统性的（几乎所有的结 缔组织病） 局限性的（如肩周围炎、某一滑囊 炎） 其他分类 器质性 精神性或功能性,美国风湿病学会对关节炎和风湿性疾病的命名和分类,1、弥漫性结缔组织病 类风湿关节炎RA 幼年关节

3、炎 系统性红斑狼SLE 系统性硬化病SSc 弥漫性筋膜炎 多发性肌炎（多肌炎PM、皮肌炎DM） 坏死性血管炎和其他血管病（如结节性多动脉炎、超敏性血管炎：亨诺-许兰紫癜 川崎病 白塞综合征） 干燥综合征pSS 重叠综合征 其他：结节红斑、复发性结节性非化脓性脂膜炎、风湿性多肌痛,2、与脊柱炎相关关节炎 强直性脊柱炎 Reiter综合征 银屑病关节炎 炎症性肠病关节炎 3、骨关节炎（即骨关节病，退化性关节病） 4、感染所致风湿性综合征 直接性 反应性（急性风湿热、亚急性心内膜炎）,5、伴有风湿性疾病的代谢或内分泌性疾病 痛风 淀粉样变性 血友病 糖尿病 肢端肥大症 甲旁亢 甲亢 甲减 6、肿瘤

4、腱鞘囊肿、滑膜肉瘤、白血病、多发性骨髓瘤、转移性恶性肿瘤 7、神经血管疾病 神经根病 椎管狭窄 外周神经受压（腕管综合征） 雷诺现象,8、骨及软骨疾病 骨质疏松 缺血性骨坏死 增生性骨关节病 弓形足、扁平足 9、关节外疾病 关节旁疾病（滑囊炎、肌腱病、附着点炎、囊肿、椎间盘病、特发性腰痛、其他综合征（精神性风湿病、局部疼痛综合征） 10、其他有关节表现的疾病 维生素C缺乏症、游离体、胰腺病、慢活肝,弥漫性结缔组织病(CTD)的临床特点,1、属自身免疫病 2、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。 3、病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。 4、临床个体差异很大。 5、对糖皮质激素的治疗有一

5、定反应。 6、其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗难点，只有早期诊断，并进行合理治疗才能获得良好预后。,（1）环境因素：感染 a、直接引起组织（关节）炎症 b、免疫复合物介导 c、交叉免疫反应 d、器官特异性交叉免疫反应 （2）遗传基础： 强直性脊柱炎-HLA-B27 类风湿关节炎-DR4、DR1 系统性红斑狼疮-DR2、DR3、C4,引起自身免疫反应的因素：,（3）、隐藏的细胞表位被暴露新的自身抗原。 （4）、性别 系统性红斑狼疮-多发于育龄女性 强直性脊柱炎-青壮年男性多见。 （5）、其他：如超抗原。,引起自身免疫反应的因素：,病理,1、炎症反应：大部分由免疫反应引起，痛风是尿酸盐结晶

6、导致。 2、非炎症性反应 3、血管病变：血管壁炎症血管壁增厚、管腔狭窄缺血广泛组织损害,病名 靶器官病变 炎症性 非炎症性 OA 关节软骨变性 SSc 皮下纤维组织增生 RA 滑膜炎 AS 附着点炎 PSS 唾液腺炎、泪腺炎 PM/DM 肌炎 SLE 小血管炎 痛风 关节腔炎症 血管炎病 大、中、小动脉或静脉炎,风湿病的病理特点,有赖于临床医生对风湿性疾病的基本知识的掌握，从而引发正确的思维、分析和鉴别。 通过询问病史后的思考，形成初步诊断概念。以后的体格检查更可丰富、确定和修正初步的印象，必要时再进行其他方面的检查。,风湿性疾病的诊断,关节痛的鉴别诊断：,1.始发的年龄： 老年人-骨关节炎

7、类风湿关节炎-中年人 强直性脊柱炎-45岁以后发病者较为少见 2.性别： SLE-育龄妇女 强直性脊柱炎-女性少见,3.起病急缓： 类风湿关节炎-缓进 痛风-突然发生 4.关节痛的程度： 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮-可耐受，缓进加重； 痛风-剧烈难忍。,关节痛的鉴别诊断：,5.部位： 类风湿关节炎-腕、掌指、近端指间、蹠趾关节； 骨关节炎-远端指间关节。 6.单关节或多关节炎： 单关节炎-结晶性关节炎和感染性关节 类风湿关节炎-多关节,7.演变： 风湿热-极少引起骨关节破坏、强直； 类风湿关节炎则反之； 急性痛风-数日或短期内消失。 8.是否为对称性： 结晶性关节炎-不对称性； RA-绝大多

8、数呈对称性； 感染性关节炎-不对称性。,关节痛的鉴别诊断：,9. 晨僵： 有无 持续多少时间 10. 是否关节痛： “关节痛” “全身痛” “肌肉痛” “皮肤痛”。,11.关节痛表达的部位： 不一定即在该受累关节的部位 髋关节滑膜炎-鼠蹊部 网球肘-全前臂握拳时弥漫性作痛,关节以外的系统受累情况 体格检查 1、一般内科体格检查； 2、肌肉关节脊柱的检测：肌力、关节肿胀及压痛的部位、程度，关节脊柱功能等。,常见关节炎的特点,常见CTD特异临床表现,六、实验室检查 （一）、一般检测：血尿常规、肝肾功能 （二）、特异性检查 1、关节镜和关节液检查 关节镜：鉴别关节病性质、滑膜活检、滑液引流、关节腔灌

9、洗、滑膜剔除。 关节液：鉴别炎症性或肺炎症性及引起炎症反应的原因。 成分：滑膜毛细血管内的血浆滤过液+滑膜衬里细胞分泌的透明质酸。 正常滑液：清亮透明，无色，黏度较高。细胞数低于200/mm3，且以单核细胞为主。,（3）滑液的检查应包括： a、物理性质：颜色、清亮度、粘性、自发凝集试验、粘蛋白凝集试验等； b、细胞计数及分类； c、滑液内晶体的检查：如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶。 d、病原体培养及分离； e、生化测定：葡萄糖（同时必须测血糖浓度）、免疫球蛋白、总蛋白定量等； f、特殊检查：类风湿因子、抗核抗体、补体等。,（4）临床上将滑膜液分四类：1非炎性；2炎性；3感染性或化脓性；4出血性。

10、非炎性：白细胞总数小于2000*106/L，中性粒细胞不高； 炎性：白细胞总数高达20 000*106/L，中性粒细胞占70%； 化脓性：外观呈脓性，白细胞数更高。,2、自身抗体的检测 、抗核抗体及抗核抗体谱 、肌炎特异性抗体（MSAs） 、抗磷脂抗体（APL）包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、假阳性梅毒反应等。此抗体与血小板减少、狼疮脑病、血管栓塞、习惯性自发性流产密切相关。 抗磷脂抗体综合征是指临床有动脉或静脉血栓、血小板减少、习惯性流产并伴有抗磷脂抗体者。,、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）对血管炎的诊断很有意义，6090韦格纳肉芽肿病人血清中出现此抗体（CANCA）。中性粒细胞胞浆内含多种抗

11、原成分，其中以丝氨酸蛋白酶（PR3）和髓过氧化酶（MPO）与血管炎关系密切。,、类风湿关节炎（RA）相关抗体 类风湿因子（RF） 抗核周因子（APF） 抗角蛋白抗体（AKA） 抗Sa抗体 抗P68抗体 抗Filaggrin抗体（AFA） 抗CCP抗体 对RA的敏感性分别在3068，特异性在7098。,3、补体： 血清总补体（CH50）、C3、C4 SLE和血管炎的诊断、活动性、疗效判定 CH50降低 免疫反应引起 遗传性个别补体成分缺乏或低下 4、病理：确定诊断、指导治疗。 唇腺炎pSS 肾活检狼疮肾炎,七、影像学检查,（一）、 X线平片： 在关节病变中应用经验丰富 缺点 关节破坏较小的病灶不

12、易发现 软组织病变难以发现 （二）、 CT： 可早期发现骶髂关节的病变 能观察关节周围软组织病变 中枢神经系统病变 肺间质病变等,（三）MRI： 脑、脊髓病变 骨坏死 软组织脓肿 肌肉外伤，肌炎急性期的诊断有帮助 但价格昂贵 （四）血管造影： 用于血管炎的检查,八、风湿性疾病的治疗,教育 药物 手术,物理治疗 矫形 锻炼,药物治疗：,特异性治疗 如抗生素某些感染性关节炎 缓解性治疗 如秋水仙碱痛风 慢作用药类风湿关节炎 对症治疗 如非甾体抗炎药减轻关节肿痛 预防治疗 如长效青霉素风湿热 别嘌呤醇痛风,1、非甾体抗炎药： COX-1主要表达于胃粘膜，COX-2产生的前列腺素见于炎症部位，导致该部

13、位的炎症反应（肿、热、痛）。血小板仅有COX-1。肾的COX-1受抑制出现浮肿、电解质紊乱、血压升高、可逆性肾功能不全。 选择性COX-2抑制剂：美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布。对肾的不良反应无改善，减少了胃肠道副作用,2、糖皮质激素： 许多结缔组织病的一线药物，但并非根治药物。 激素对免疫系统的作用： （1）抑制巨噬细胞吞噬和抗原递呈作用； （2）减少循环中的淋巴细胞、NK细胞数量； （3）抑制细胞因子（TNF-、IL-1、IFN、前列腺素、白三烯）。,（1）作用机制不同，特点是起效慢、停药后作用消失亦慢，故得名（生物制剂除外）。 （2）通过抑制淋巴细胞作用，缓解病情（抗疟药除外）。不能消除低

14、度免疫炎症反应，非根治药。 （3）常用药物如：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素等。 （4）药物毒性较大，长期服用注意血象、肝、肾、性腺细胞不良反应，应密切监测。,3、改变病情抗风湿药（DMARD）： 防止、延缓关节骨结构破坏的药物,（5）生物治疗： TNF-a、IL-1拮抗剂，特异性“靶”拮抗作用， 可阻断免疫反应某个环节。 但价格贵、缺乏长期应用的不良反应调查。 4、辅助性治疗： 丙球 血浆置换 血浆免疫吸附,风湿性疾病的展望 风湿病学是一门新兴而又发展非常迅速的科学，在过去20年间得到迅速的发展，风湿病学今后的发展趋势主要在以下几个方面： 感染和各种风湿病的关系 类风湿关节炎和红斑狼疮

15、的病因 免疫学和遗传学的应用 各种风湿病亚型的认识 新诊断方法的建立 软骨标记物 新的治疗方法,类风湿性关节炎,马立新,概述 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis.RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的全身性疾病，病因未明。,概述,类风湿关节炎是一个累及周围关节为主的多系统性 炎症性的自身免疫病，其特征的症状为对称性、周围 多个关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程。其病理为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，60-70%的患者活动期血清中出现类风湿因子。,发病率： 0.320.36% 各年龄均可发病 ，

16、成人中多发于中年。80%发病于30-50岁，女性患者3倍于男性。 疾病特点：侵犯多个关节，常以手足小关 节起病，呈对称性。 病理特点：关节滑膜慢性炎症，细胞浸润， 滑膜翳形成，软骨及骨组织的 侵蚀，导致关节结构破坏、功 能丧失。,概述,病 因,一、遗传因素 RA有轻微的家族聚集趋向和孪生子共同患病的现象，单卵孪生较双孪生发病率高(30-50%，5%) HLA-DR4的检出率显著升高，中国人为42-43%(对照14-18%)，严重的RA病人，特别是具有全身损害如血管炎者，与DR4的相关更显著。,RA是一个多基因疾病 1、HLA-DR4某些亚型的链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段，称之为共同表位

17、。出现频率在RA患者明显高于正常人，同时其又与病情严重性成正比。 2、T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因均可能与RA的发病有关,二、感染因素病毒:EB病毒：80%的RA病人血清中可检出高滴度 的抗EB病毒抗体，可刺激B细胞产生包括类风湿因子(rheumatoid factor,RF)等免疫球蛋白的产生。其它病毒：由逆转录病毒引起的单关节炎与人的RA病理变化很相似。,病 因,细菌:结核杆菌：结核杆菌蛋白与大鼠关节软骨的一个连接蛋白具有相似的序列，有交叉免疫原性。 奇异变形杆菌：RA病人血清中含有高滴度的IgG型抗奇异变型杆菌的抗体，细菌在尿路中的持续存在为机体提供了持久的免疫原，最 后导致RA

18、的发生。,感染致病的可能途径： 1、慢性感染持续存在的刺激， 2、感染仅早期存在，激发免疫反应后被清除，但此免疫反应则持续存在，作用于关节内自身的抗原。 可能机制： 1、改变滑膜细胞或淋巴细胞的基因表达，而改变其性能。 2、活化B淋巴细胞，如EB病毒。 3、活化巨噬细胞和T淋巴细胞并释放细胞因子。4、分子模拟。,三、其它性激素：绝经前妇女RA的发病率高于同龄期 促肾上腺皮质激素释放激素缺乏受潮、受寒、劳累、外伤、精神刺激可能是发病的而非病因。,发病机制,可能由环境中的某种抗原，对具有敏感性的某些遗传背景的人，刺激产生免疫反应后而发生。,（一） T细胞免疫反应,（二） 滑膜细胞的免疫反应,（四）

19、 细胞巨噬细胞 纤维母细胞轴心假说,（五）细胞产生自身抗体,（三） 细胞因子的自分泌 及旁分泌作用,T细胞活化,B细胞,Ab,IFN、IL-2、3-4,巨噬细胞,纤维母细胞、软骨细胞,IL-1 TNF,胶原酶、中性蛋白酶、前列腺素、其他炎性介质,软骨坏死、血管翳形成,T细胞免疫反应,支持之处： 1、类风湿关节炎滑膜组织经酶消化后散成单个细胞，其中T细胞占30-50%，大部分为CD4细胞。 2、大多数T细胞表面有成熟记忆细胞的标记抗原，提示过去曾与抗原接触。 3、环孢素A治疗主要作用于CD4细胞，胸导管引流主要去除T细胞，皆取得一定疗效。,质疑之处： T细胞产生的细胞因子在类风湿关节炎滑膜和滑膜

20、液中测得量皆很低或测不出。,滑膜细胞的免疫反应,滑膜细胞分为：甲型滑膜细胞，乙型滑膜细胞。 类风湿关节炎突出特点是血管翳的骨侵蚀。滑膜细胞是主要成分，而相对的淋巴细胞及颗粒性白细胞是缺乏的。 滑膜细胞体外培养：经某些细胞因子或生长因子刺激后可产生金属蛋白酶，并且可产生前列腺素及白介素1（皆有骨侵蚀作用或刺激破骨细胞）。,细胞因子的自分泌及旁分泌作用 无论T细胞或滑膜细胞皆离不开细胞因子的作用或调节。 细胞因子网络是极其复杂的。 细胞因子的特点： 1、一种因子可由多种细胞产生，而一种因子反之又可作用于不同的细胞。 2、有自分泌（自己刺激自己）和/或旁分泌（刺激旁边或附近的细胞）作用。,细胞巨噬细

21、胞纤维母细胞轴心假说 细胞、巨噬细胞（含甲型滑膜细胞）、纤维母细胞（含乙型滑膜细胞）在发病机制中都是重要的 这三支细胞的相互交叉作用，每支占多大比重可能受病期早晚、用药影响、遗传背景、激发的病因不同，以及很多未知因素的影响。,细胞产生自身抗体 甲型滑膜细胞或巨噬细胞产生IL-6，或细胞IL-2，刺激细胞产生自身抗体。形成免疫复合物，引起局部（关节）或其他部位（如结节、血管炎、肺等）病损。 另外，类风湿关节炎滑膜出现过量分子或和配体比例失调，这些都会抑制滑膜组织细胞的正常调亡。,T细胞活化,B细胞,Ab,IFN、IL-2、3-4,巨噬细胞,纤维母细胞、软骨细胞,IL-1 TNF,胶原酶、中性蛋白

22、酶、前列腺素、其他炎性介质,软骨坏死、血管翳形成,病 理,主要病理改变： 滑膜关节炎 类风湿结节 类风湿性血管炎,基本病理改变是滑膜炎,急性期：渗出性和细胞浸润性。 慢性期： 滑膜变的肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨或软骨下骨质。 这种绒毛在镜下呈现其滑膜细胞层由1-3层增生到5-10层或更多，其中大部分为具有免疫活性的甲型滑膜细胞及乙型滑膜细胞，称血管翳。 小血管与周围炎细胞及血管翳覆盖软骨表面、影响营养及酶对关节破坏使功能丧失。,毛细血管形成,滑膜增殖,滑膜细胞肥大,中性粒细胞,T 细胞,B 细胞,早期类风湿关节炎,晚期类风湿关节炎,滑膜绒膜,广泛血管形成,浆细胞,血管翳

23、,骨侵蚀,中性粒细胞,关节囊,骨,滑膜,滑膜细胞,正常关节,软骨,病 理,类风湿结节： 中心为纤维坏死组织，周围是成纤维细胞。外周单核淋巴及浆细胞。 常位于皮下、肌腱及骨 膜上，并可见于内脏。,类风湿性血管炎： 表现为皮肤溃疡、指(趾)动脉缺血或血栓性病变、雷诺氏现象。,临 床 表 现,一、关节表现 二、关 节 外 表 现,青壮年多见，20-45岁占80%，男:女=1:2.4 前驱症状：乏力、纳差、体重减轻、低热及手足麻木,一、关节表现,单或多关节痛： 常见：近端指间、掌指、腕及足关节 其次：肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及 髋关节 对称性 疼痛以夜间、晨间及关节起动时为重 发作期关节 肿胀、皮肤微

24、红、关节积液,一、关节表现,2、晨僵： 类风湿关节炎病人早晨起床后，手发僵、握拳困难，活动后才好转，称这种现象为晨僵。 晨僵是类风湿关节炎非常突出的一个临床表现，根据持续时间的长短，可算出病人的病况。 晨僵持续时间的计算，应从病人清醒后开始活动算起, 到患者晨僵明显减轻时为止，通常以分钟计算。,出现晨僵的原因 由于在睡眠或运动减少时水肿液储积在炎性组织，使关节周围组织肿胀所至。 病人活动后，随着肌肉的收缩，水肿液被淋巴管和小静脉吸收，晨僵也随之缓解。 因此，只要受累关节活动减少或维持在同一位置较长时间，白天也可出现关节发僵，事实上和晨僵是一回事。,类风湿关节炎患者在急性期或病情活动期均有晨僵的

25、表现，持续时间和滑膜炎的严重程度成正比。 强直性脊柱炎、骨性关节炎、系统性红斑狼疮病人均可出现晨僵，但极少像类风湿关节炎一样持续1 小时以上。 类风湿关节炎病人有没有晨僵，持续多长时间，对判断病情是很有帮助的。 随着类风湿关节炎病情的缓解，晨僵持续时间缩短，程度减轻。 所以，晨僵是反映全身炎症严重程度的一个很好指标。,近端指间关节梭形变，关节压痛，活动受限。第二、第三指关节最常受累,类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节,类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四、五指不能伸直,由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。 注意有胼胝形成和锤状指,中指显示萎缩和坏疽， 第四、第五指

26、断亦有轻度类似改变,关 节 外 表 现,(一) 类风湿结节： 发生率15-25% RF常阳性 好发于肘部、关节鹰嘴突、骶髂 偶见于脊柱、头皮、足跟等部位 单个或多个，数毫米至数厘米大小 质地如橡皮样，无压痛,类风湿结节,(二)肺部表现胸膜病变：干性或渗出性胸膜炎 类风湿结节、尘肺结节 肺间质纤维化 呼吸道感染：特别是结核和非典型分枝杆 肺血管病和肺动脉高压 闭塞性细炎：合并或不合并机化性肺炎 肺尖纤维性大泡病 胸廓活动受限,关 节 外 表 现,类风湿结节,(三)心脏表现心包炎： 心包积液、渗出性、类风湿结节心内膜炎：心脏瓣膜炎、主要是关闭不全狭窄 少见、侵犯部位依次为主动脉瓣二 尖瓣。心肌炎：

27、 心律失常,关 节 外 表 现,关 节 外 表 现,(四)眼部表现：干燥性角膜炎、巩膜炎、 眼底血管炎 (五)神经系统：多发性周围神经病 嵌压式周围神经病 植物神经病,（六）胃肠道 （七）肾 （八）血液系统：小细胞低色素性贫血、血小板增多常见于活动期患者，发生机制不详。 Felty综合征是指类风湿关节炎患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。 （九）干燥综合征,美国风湿病学院关节功能分级：,1级：能照常进行日常生活及各项工作。 2级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但对参与其他项目活动受累。 3级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限。 4极：日常生

28、活的自理和参加工作的能力均受限。,实 验 室 检 查,贫血：程度不等ESR：活动时增快，可作为疗效判断指标CRP：与病情活动密切相关RF：阳性率70-80%，滴度1：32有意义，在 一些感染及其它风湿性疾病中亦可阳性,类风湿因子（RF） 是一种自身抗体，分为IgM型、IgG型和IgA型。常规临床测得的为IgM型RF，它见于70%的患者的血清，其数量与本病的严重性和活动性成比例。 但RF也出现在SLE、pSS、SSc、SBE、慢性肺结核、高球蛋白血症等其他疾病。 RF亦见于5%的正常人。 因此RF阳性者必须结合临床，才能诊断本病。,实 验 室 检 查,多克隆高球蛋白血症： ANA ：10-20%

29、阳性(均质型) 活动期CH50及C3C4升高 滑液检查：与化脓性及痛风性关节炎鉴 滑膜活检：无特异性,X 线 检 查,I期： 正常或关节端骨质疏松II期： 关节端骨质疏松，伴关节软骨下囊 样破坏及骨浸蚀III期：明显的关节软骨下囊样破坏，关节 间隙狭窄，关节脱位期： 除II、III期改变外，并纤维性或骨 性强直,第期：各关节端骨质疏松,第期：近端指间关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变,第期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显,第期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合,影象学检查 影象学是评估RA结构损坏的重要方法 X线、 MR

30、I 及B超 影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变 MRI 及 B 超可用来观察永久改变前的滑膜炎 结构性改变继发于滑膜炎 对早期骨侵蚀的发现 MRI 比普通 X 线敏感 MRI因价格昂贵很难普及,诊断与鉴别诊断,诊 断,RA诊断标准(ARA,1987)晨僵至少1h(持续=6w)3个或以上关节肿(持续=6w)腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续=6w)对称性关节肿(持续=6w)皮下结节手X线平片改变RF(滴度1:32) 具备以上4条或以上者可确诊为RA,对目前所用RA诊断标准的评价,目前国内外均用美国风湿病学会（ARA）1987年RA分类 标准，对RA进行诊断,对目前所用诊断RA标准的评价,

31、鉴 别 诊 断,(一) 血清(RF)阴性关节炎：包括强直性关节 炎，银学屑病性关节炎及赖特综合征(二) 骨关节炎：多见于50岁以上老年人，进 行性关节软骨退行变及骨质增生，以负 重关节为主。(三) 痛风性关节炎：突发趾关节或其它关节 疼痛为特点，耳廓等处见痛风性结节， 血尿酸增高。,典型的类风湿关节炎诊断并不困难 但早期临床表现不典型，缺乏特异性的诊断方法，给疾病早期诊断及治疗带来一定困难 已证明RA患者关节病变以第一年内发展最快，发病2年即可出现不可逆的骨关节破坏 但如能早期使用改变病情药物可控制疾病的进展 治疗关键在于早期诊断早期治疗，减少关节破坏的可能性，降低致残率 我们所面临的问题是如

32、何早期诊断？,诊断观念上的改变,对目前所用RA诊断标准的评价,以上标准主要依赖于临床表现、X线检查和 RF检测 实际上早期临床表现可能不典型 X相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定程度才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破坏 加之RF缺乏特异性 所以说此标准并不适于对早期的、不典型的RA进行诊断,RA早期诊断的研究,近年来，国际上许多风湿病学家致力于RA的早期诊断的研究 包括 - 对关节炎危险因素的评估 - 实验室指标（抗体的检测） - 影象学检查（X线、 MRI 、 CT 、B 超）,RA早期诊断的研究,Henk Visser等对关节炎病人进行 2 年的随访研究，建立了一种临床预测模式，它

33、由7项指标组成 初诊时晨僵 1小时 病程 12 周 3个关节炎 跖趾关节双侧压痛 RF（+） 抗CCP 抗体（+） 手或足出现侵蚀性破坏,RA早期诊断的研究,在首诊时区别 3 种类型的关节炎结局： -自限性关节炎 - 持续性非侵蚀性关节炎 - 持续性侵蚀性关节炎 结果发现： - 病程 和 抗CCP抗体（+） 与持续性关节炎有强相关性 - 抗CCP抗体（+） 和 跖趾关节双侧压痛与侵蚀性持续 性关节炎有强相关性 对持续性关节炎应及时应用DMARDs治疗,RA早期诊断的研究,欧洲一些国家建立了早期RA门诊，他们认为早期 RA 发展成持续性 RA 的危险因素有： 病程大于12周 RF（+） Dw4/

34、Dw14基因型 ESR快 总之重视早期临床表现,RA早期诊断的研究,实验室指标方面 RF 新近提出了对RA诊断具有高特异性的瓜氨酸相关自身抗体系统 包括APF、AKA、AFA、抗CCP抗体，并认为抗 Sa抗体亦属于此系统 这些抗体对早期RA诊断具有较好的特异性 现介绍如下：,RA早期诊断的研究,AKA - 抗角蛋白抗体（antikeratin antibodies) 是一种不同于RF的IgG型抗体，可以在RA出现临床表现前检测到 发现AKA与RA的病情严重程度相关 通常AKA以Wistar大鼠的食管中段为底物 用间接荧光法检测 以角质层板层状/线状沉积的荧光为阳性 AKA对RA的诊断特异性为9

35、0%，敏感性分别为36%,RA早期诊断的研究,APF - 抗核周因子(antiperinuclear factor) 1964年Nienhucis等以颊黏膜细胞作底物测ANA时，发现在核周围有大小不等的圆形颗粒，称为APF APF定位于人颊黏膜上皮细胞胞质内的透明角质颗粒 以颊黏膜细胞作底物，用间接荧光法检测 5%以上的细胞中出现典型的核周均质圆型荧光颗粒为阳性 APF 可在早期RA患者的血清和关节液中测出 APF对RA的诊断特异性为90.2%，敏感性分别为52.5%,RA早期诊断的研究,由于AKA 和APF的抗原的特殊性（大鼠食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞） 以及检测手段（IIF）不易标准

36、化 使它们的常规化有一定难度,RA早期诊断的研究,AFA -抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(antifilaggrin antibodies) 近来发现AKA 与APF的真正靶抗原是微丝聚角蛋白（filaggrin） Filaggrin是哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生的一种阳性离子蛋白，极易溶于水，在细胞内可使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋白(filaggrin) 现已可用基因技术提取或合成Filaggrin，并进行免疫印迹及酶联免疫吸附法检测AFA 已证明AFA对RA诊断的敏感性为36%，特异性为94%，可视为RA的血清学标志抗体。,RA早期诊断的研究,AFA、 AKA 及APF三者的关

37、系 AFA、AKA 及APF三者的靶抗原虽然都是filaggrin 但三者检查结果并不完全重叠 AFA与AKA重叠率为70% AFA 与APF重叠率为84% 推测RA病人血清中存在抗Filaggrin不同抗原决定簇的一簇抗体 所以目前AFA检测并不能完全取代荧光法检测AKA 和APF。,RA早期诊断的研究,抗CCP抗体- 抗环瓜氨酸肽抗体 在研究Filaggrin的同时发现瓜氨酸是AFA识别Filaggrin表位的组成成分 由此开始建立了以人工合成CCP为抗原的ELISA检测方法 用于RA患者血清抗CCP抗体的检测，具有很高的特异性和敏感性 协和医院曾小峰报道，294例RA病人中，抗CCP抗体

38、对RA的敏感性为47%和特异性为97% 抗CCP抗体是目前所知最有希望广泛应用于RA早期诊断的一个自身抗体,RA早期诊断的研究,抗Sa抗体 - 1994年Despres 等人从RA患者 Savoie的血清中首次发现了一种新的抗体Sa抗体 其相应的抗原称为Sa抗原 从人胎盘提取Sa抗原，用免疫印迹或ELISA发进行抗Sa抗体的检测 抗Sa抗体对RA的敏感性为43%，特异性为98% 由于该抗体在RA的早期可以测出，且其滴度随疾病活动性消长。因此，可作为早期诊断和监测RA活动的指标,RA早期诊断的研究,协和医院李鸿斌等报道，AKA、APF、AFA及Sa 4种抗体中任何两种抗体同时阳性，对RA诊断的特

39、异性和敏感性均比其中一种抗体阳性诊断的特异性和敏感性高 而当3种或3种以上抗体同时阳性，则诊断RA的特异性接近100% 且提示着病情较重和骨质破坏 以此将上述4中抗体结合成为一个RA早期诊断的抗体谱 各抗体结合起来互相印证、互补、协同，以弥补各自敏感性不足以及RF特异性不高的缺陷 从而提高临床对早期RA诊断水平,RA治疗,类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎性关节疾病，致残率很高 目前尚无根治方法 因此 RA 的治疗一直是人们研究的热点 随着对RA发病机制、临床预后的深入研究，二十世纪末提出了治疗RA的新策略，使许多患者病情得到缓解 还有生物治疗以及正在探索中的基因治疗、干细胞移植等 总之R

40、A 的治疗正在不断发展、不断改善。,RA治疗,传统金字塔治疗方案 即先选用一线药：如芬必得、扶他林、莫比可、万络、西乐葆等非甾体抗炎药，治疗一段时间，无效或效果不满意 加用二线药：如金制剂、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，又治疗一段时间，效果还不满意 再加用三线药物：（细胞毒药），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、环孢A、来氟米特等,RA治疗的新策略,免疫治疗或 其他实验治疗,上腺肾皮质激素,三线细胞毒药物MTX等,二线药物DMARDs如金雷公藤等,一线药物非甾体消炎止痛药 基础治疗 病情教育、物理治疗、休息等,“金字塔”治疗方案,外科手术及康复治疗,关节腔内注射治疗,RA治疗的新策略,早期判断是

41、否为进行性或侵袭性RA RA有不同亚型，预后转归不同，治疗也应有所不同 所谓的“良性”RA ，即发作一次以后缓解至少一年或不再发 对这类患者用简单副作用少的药物，病情得到了控制，又避免了更多的药物副反应 所谓“侵袭性”RA，即预后差，病情难以缓解或反复发作，1-2年内可出现关节软骨和骨的破坏 对这类RA 患者必须给予积极有效的治疗，使病情尽早缓解，减少或避免关节软骨和骨的破坏 问题是在病情早期如何区分这些亚型，或者说如何区分“良性”和“侵袭性”RA患者。,RA治疗的新策略,通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断 性别：男性比女性预后好 年龄：起病于年青女性者预后不佳 起病时受累关节数或以后

42、积累涉及关节数20者预后 差 隐袭起病者预后差 起病时四肢近端大关节(肩、肘、腕及膝)和第一、二掌指关节受累者预后差,RA治疗的新策略,通过以下指标，可以对RA的预后进行初步判断 伴有皮下结节、血管炎、血小板增多、贫血及心肺改变等关节外表现者预后差 伴有高滴度类风湿因子、HLADR4阳性、CRP明显升高者预后差 早期激素治疗症状不能获得完全缓解，并不能以强地松10mg/日维持者预后差。,RA治疗的新策略,早期治疗 早期积极治疗属于治疗观念的改变 近年来的研究发现，RA滑膜炎在最初1-2年内进展很快，50% 的关节软骨及骨破坏在此期发生 如采用传统金字塔治疗方案 1-2年时间过去了，很多病人已经

43、出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会 所以早期有效的治疗非常重要，一旦判断该 RA 患者属“侵袭性”病例，立即加用二三线改变病情药，甚至联合用药,RA治疗的新策略,联合用药 联合治疗的设想是取不同药物的药理作用或作用部位以增加疗效，或分别用量小以减少副作用。 如果单用一线抗炎药，优点是起效快，但只能缓解症状，不能改善病情 如单用一种二、三线药，虽能使部分病人病情缓解，但需服药后2-3个月才起效，病人难以耐受 另外对一些难治性RA单用一种药病情不能控制。所以对“侵袭型”或预后不很好的或难治性RA患者，应尽早考虑联合2 种或2种以上一线、二三线药甚至其他药物,RA治疗的新策略,联合用药 经联

44、合治疗，使病情尽快被诱导缓解 以后逐渐将用药减少 最后用一种副作用少耐受性好的药物维持治疗 即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。,RA治疗的新策略,1 2 3 4 5 6 7 月,糖皮质激素 + 非甾体抗炎药 + 甲氨蝶呤 + 柳氮磺胺吡啶,“下台阶”治疗方案,非甾体抗炎药 + 甲氨蝶呤 + 柳氮磺胺吡啶,MTX或SASP 或AZA或LF,RA治疗的新策略,目前公认的最佳联合方案依次有 非甾体+MTX+柳氮磺胺吡啶 非甾体+MTX+抗疟药 非甾体+MTX+青霉胺 非甾体+MTX+金诺芬 非甾体+MTX+硫唑嘌呤 非甾体+MTX+植物药 无论那一种都有MTX，如果患者对MTX不能耐受，则可改

45、用与其他改善病情药物联合。,RA治疗的新策略,目前公认的最佳联合方案 在采用上述联合方案治疗3个月后 病情仍不缓解者可改用MTX+来氟米特 或加多种改善病情药物联合治疗 为避免药物不良反应，联合治疗中所选用的各种药物均可酌情减量 如MTX可选用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /日 或 来氟米特10mg/日,RA治疗的新策略,新药的使用 二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破 发现环氧化酶有两种同功异构体,即COX-1和COX-2 COX-1是一种固有的“看家酶”能维持肾血流量、保护胃粘膜及调节血小板凝集 COX-2在正常生理状态下不表达或小量表达，一旦受到致炎

46、因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。,RA治疗的新策略,COX-1 与 COX-2 传统的NSAIDs非选择性地抑制COX-1和COX-2，甚至有的NSAIDs抑制COX-1的程度大于抑制COX-2许多倍 故可出现相应的不良反应，如恶心、呕吐、胃溃疡，肾灌注减少所致的尿蛋白、肾功能不全等 近年来研制出选择性抑制COX-2的NSAIDs，如美洛昔康（莫比可）、尼美舒利（美舒宁）等 还有特异性抑制COX-2的NSAIDs，如塞来西布（西乐葆）、罗非西布（万络） 新一代的NSAIDs与传统NSAIDs相比，疗效相同，副作用 明显减少,生理刺激,炎性刺激,巨噬细胞/其它细胞,COX-1,COX-

47、2,蛋白酶,其它炎性介质,PGs,TXA2血小板,PGE2肾脏等,PGI2 内皮细胞胃黏膜等,内 稳 定 作 用,炎 症,图四、COX-1和COX-2的作用,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,有能与COX-2亲水侧袋结合的基团,没有与COX-1上120位精氨酸结合的羧基末端,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,RA治疗的新策略,来氟米特（LEF） 是一种新型免疫抑制剂 其作用机制是他的代谢产物 A771726 通过两条途径抑制T淋巴细胞激活和增殖 通过抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，而影响了细胞激活过程中的信号 可逆性地竞争抑制二氢乳清酸脱

48、清酶，从而抑制嘧啶的生物合成、DNA复制，使活化的淋巴细胞不能增殖 来氟米特的特点是选择性抑制增生过快的T淋巴细胞。,RA治疗的新策略,来氟米特（LEF） 国内外多家临床实验已验证LEF治疗RA疗效与甲氨蝶呤（MTX）相同 包括关节肿痛指数及关节功能改善 血沉、C反应蛋白下降，类风湿因子转阴 骨侵蚀减少 而副作用明显少于MTX 对于一些难治性RA，来氟米特与MTX联合应用取得令人满意的疗效,RA治疗的新策略,远期（5-10年）疗效的观察 关于远期疗效的观察这一点非常重要 但无疑增加了研究的难度 目前国内外缺少大样本、随机、双盲远期疗效的研究,治疗观念的改变,关于激素的应用 40年代类固醇皮质激

49、素问世初期，因它能明显快速地缓解RA的症状，被视为治疗RA的神药 但不久就发现它可引起许多副作用，使用激素的热情很快降低 70-80年代许多人坚决反对用激素治疗RA，理由是激素只能减轻症状，不能缓解病情 所以说激素应用中有两个误区：滥用和不用 近来的研究提示低剂量的类固醇皮质激素可延缓RA关节的骨质破坏,治疗观念的改变,关于激素的应用 下阶梯治疗方案中提出在病情改善药物生效之前，联合用小剂量的类固醇皮质激素（强地松10-20mg/日） 甚至还有人提出激素静脉冲击（甲强龙200-500mg/日，连用3天) 这种做法似激素为一种过渡用药，尽快诱导病情缓解，只是起“桥梁”作用 当关节肿痛基本缓解，二

50、、三线药也开始起效时，激素逐 渐减量至停用 同时加用钙剂和维生素 D,治疗观念的改变,如何评价雷公藤? 雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有20多年的历史 因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达80-90%，而且能使部分病人的RF滴度下降甚至转阴 但因其副作用，主要是它对生殖系统影响较大 有人观察到用雷公藤治疗多年后，有些RA患者仍出现关节畸形，因此许多人对雷公藤的应用持反对意见,治疗观念的改变,如何评价雷公藤? 其实当今哪种抗风湿药没有副作用呢? 又有哪种抗风湿药能真正使RA病变停止发展呢？ 没有, 所有的药物与对照组比只是病变减轻或者说发展减慢 所

51、以我们对雷公藤的应用应该有一个公正的态度，只要掌握适应症，如病例选择在老年组或短期使用，它的副作用是可以避免的 雷公藤应该是一个很好的抗风湿药物,治疗观念的改变,四环素族药在治疗RA中的应用 四环素族药是一种较老的抗菌素 用美满霉素治疗RA的报道自1990年后逐步增多 至今机制不十分清楚 近来发现它具有抑制一氧化碳合成酶、胶原酶活性及金属蛋白酶的作用 从而可减轻炎症和保护关节软骨,生物治疗,近年北美和欧洲先后批准几种治疗RA的生物制剂上市 肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂 白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra) 他们在治疗RA 临床疗效方面令人鼓舞 可以说生物制剂治疗关节炎的时代已经到来。,生物治疗,TNF生物性阻滞剂有两种形式 一是TNF-嵌合性单克隆抗体-infliximab（嵌合体中25%是鼠组织，75%是人组织