中山大学药理学综合课件解热镇痛和抗痛风.ppt

1、第18章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室,第一节 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,概述,解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) ：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。, 发展过程：,1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；(水解成葡萄糖和水杨醇) (1875年，水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风等 1893年，Hoffman 合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林

2、名称用于临床；20世纪60年代，各种NSAIDs广泛进入临床.,解热镇痛抗炎药的基本作用,NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础抑制前列腺素（ PG,prostaglandin)合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),自膜磷脂生成的各种物质 及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,1.抗炎作用（除苯胺类外）, 实验资料： 炎症时PG的合成， 控制症状 细胞黏附分子的活性表达 (退热,炎性渗 出,消炎消肿止痛) 对症治疗。 不能根治、不

3、能延缓病程的发展、不能防止并发症的发生 适应证：治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。,抑制,炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质:组胺,白三烯,缓激肽、PG。 药物作用特点 ： 控制症状，不能根治。,2.解热作用,体温调节中枢：下丘脑 发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（IL1(白介素interleukin)、TNF(tumor necrosis factor）下丘脑前部合成、释放PG体温调节中枢调定点提高至37以上产热、散热体温。,解热 - 抑制中枢PG合成发热者体温正常,感染 组织损伤 炎症 疾病,中性粒细胞,内热原,CNS,PGE2,IL-IF

4、N TNF,体温调节中枢,产热,散热,体温,COX,NSAIDs,用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热,IFN: immunoreactive fibronectin 免疫反应性纤维结合素,解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 散热 体温调定点恢复正常水平 。 特点：对正常人体温无影响。 (思考题:与氯丙嗪降体温作用的区别?),3.镇痛作用,中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效； 无成瘾性；（非处方药） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 抑制PG合成产生作用。,炎症疼痛机制：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽(bradykinin)、组胺(histamine)、5HT (

5、5-hydroxytryptamine, serotonin)、PG）痛觉感受器 疼痛； PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质neuromodulator作用）； 药物抑制PG合成，提高痛阈。,镇痛作用：,部位：外周； 程度：中等 适应证：头、牙、神经、肌肉、关节、 月经等慢性钝痛,组织损伤炎 症,缓激肽、组胺、5-HT,痛觉感 受 器,COX-2,痛觉,NSAIDs,PG,增敏,关于COX,花生四烯酸(arachidonic acid,AA)环氧合酶（cyclooxygenase,COX）有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。COX-1为结构型（constitut

6、ive）,具有生理保护作用，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；,COX-2为诱导型(inducible)，炎症时，细胞因子和其它炎症因子直接诱导激活炎症部位的COX-2，产生PGG2/PGH2，NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。,药物：抑制 COX-2越强，抗炎、镇痛效果越显著。 抑制 COX-1越强，消化道、肾等不良反应越大,NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的选择性不同。现已明确这两

7、种COX的异构形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。然而两种COX的各种作用尚未完全阐明，COX-2抑制药对肾脏有无毒性尚有争论。,膜磷脂,花生四烯酸,中间体,皮质 激素,LT,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,LOX,PGE2,PGI2,TXA2,炎症介质,LT: leukotriene白三烯,PLA2 磷脂酶A2: phospholipase A2,TXA2 血栓素A2: thromboxane A2,LOX: lipoxidase 脂氧酶,COX-1 COX-2 生成 固有的 需经诱导 功能 生理学： 生理学：妊娠

8、时PG合成增加 保护胃粘摸 病理学：生成蛋白酶、PG及 调节血小板聚集(TXA2) 其他致炎介质，引 调节外周血管阻力(PGI2) 起炎症 调节肾血流量分布(PGI, PGE) 抑制剂： 选择性 吲哚美辛、阿司匹林 塞来昔布、尼美舒利 萘丁美酮、舒林酸 非选择性 萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮,COX-1 与COX-2特性的比较,COX-1低选择性 布洛芬、对乙酰氨基酚,常用解热镇痛抗炎药,化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨苯乙酸类 双氯酚酸 苯乙酸类 芬布芬 丙酸类 苯

9、丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康 其他 尼美舒利,有机酸类,羧酸类,NSAIDs的分类,一. 水杨酸类,水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。,阿斯匹林,阿斯匹林赖氨酸盐,阿司匹林 Aspirin 【药理作用和临床应用】,1. 解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神

10、经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。,2.抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（34g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后2448 h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。,3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2。Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆

11、性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。,血小板膜磷脂,PLA2,A A,COX,NSAIDs大剂量,TXA2,PGI2,扩张血管 抑制血小板聚集,收缩血管 促进血小板聚集,NSAIDs小剂量100mg/d,COX,【药动学】,吸收：口服小肠 水杨酸（蛋白结合率 80 置换作用 分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、 胎盘 肝代谢： 1g，一级动力学，t1/2 23h 1g, 零级动力学， t1/2 1530h， 肾排泄：pH ，促进水杨酸盐排泄；iv.d 碳酸氢钠，解

12、毒。,【不良反应】,本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应。,1.胃肠道反应,口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,2.过敏反应,少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE

13、合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。,3.凝血障碍,本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。,4.水杨酸反应,为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。,5.瑞夷综合征（Reyes syndrome）,国外报道，患病毒感染伴有发热的青少年，服用阿司匹林后可出现肝损害合并脑病，可致死，10岁以下病毒感染者

14、禁用。,二苯胺类,苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,对乙酰氨基酚 Acetaminophe,【药理作用及临床应用】 Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。,【药动学】,口服易吸收，0.

15、51 h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24 h,小部分代谢为对乙酰苯醌亚胺(N-acetyl-benzoquinone imine)。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死（cell necrosis）。,【不良反应与注意事项】,Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（1015 g以上），可致急性中毒性肝坏死。,三. 吡唑酮类,保泰松（ph

16、enylbutazone） 羟布宗（oxyphenbutazone）,作用特点1.解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固性发热效.2.抗风湿作用很强,常用于风湿性类风湿性关节炎,关节强直性脊椎炎等. 3.较大剂量可促进尿酸排泄,用于治疗急性痛风.不良反应较多,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等.,1.吲哚衍生物及类似物,indomethacin 吲哚 美辛 sulindac 舒林酸,四. 其他有机酸类,吲哚美辛 Indomethacin,Indomethacin是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来，不良反应多见而且严重，

17、目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.10.2 mg/kg静脉注射，每12 h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。,不良反应,常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患者必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫痫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。,舒林酸 Sulindac,Sulin

18、dac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2 为7 h，其活性代谢物为18 h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。,五. 丙酸类,丙酸类衍生物（propionic acid derivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、氟比洛芬（flurbipro

19、fen）等,萘普生,布洛芬,非诺洛芬,氟比洛芬,酮洛芬,【药动学】,本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。,【不良反应】,少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。,【药理作用与临床应用】,本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效价强度与aspirin相当。但胃肠反应发生率低于aspirin。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类N

20、SAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。,选择性COX-2抑制剂,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（meloxicam）、塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,美洛昔康 Meloxicam,Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。其效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸（diclofenac）。临床研究证明，每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。,尼美舒利 Nimesulide,Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用