难治性和复发性溃疡病治疗进展

1、难治性和复发性溃疡病的治疗进展,中国人溃疡病年发病率 0.84 溃疡愈合率：90 5%-10% 溃疡延迟愈合, 不愈合或复发频繁,溃疡为什么会难治和复发?,难治性溃疡的定义,标准剂量H2-RA或PPI正规治疗 GU: H2-RA x 3月，PPI x 8周 DU: H2-RA x 2月，PPI x 6周 溃疡不愈，愈合缓慢，复发频繁,溃疡难治的可能因素,高胃酸状态,HP持续感染,溃疡复发难治,NSAID和 胆盐、 酒精 、吸烟,溃疡愈合质量,依从性差,对制酸药耐药,非消化性溃疡：克罗恩病，胃癌,增加 基础酸排量 -27.2% 吸烟者 -27.2% 未知 -45.6%,HP (),HP (),1

2、983年 Warren 24(5):433-8.,94 例两次根除失败 克拉霉素和甲硝唑耐药率：95 and 100% 左氧氟沙星：31 阿莫西林和四环素耐药率：0 Cammarota G, Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 1;19(7):789-95.,依 从 性,93 例Hp感染患者 服药60%Hp根除率96 服药60%Hp根除率69 Graham DY; Gastroenterology 1992 Feb;102(2):493-6.,非Hp相关性溃疡,服用 NSAID H. pylori 试验假阴性 遗传易感性 胃酸分泌过多（特发性，胃泌素瘤） 非消化性

3、溃疡：胃癌，克罗恩病,年龄65岁：UGIB最密切因素 既往消化性溃疡或并发症史 大剂量，联合服用NSAIDs 同时服用激素 频繁换用不同NSAIDs药 NSAIDs合用小剂量阿斯匹林,服用NSAIDs的高危因素,难治性溃疡60 例 对照组（非难治性溃疡）54例 难治性溃疡组40% 服用NSAID(P 0.006) 血小板环氧合酶活性检测： 43.7% 隐匿性使用NSAID Lanas AI，Gastroenterology 1995 Oct;109(4):1124-33.,Hp试验假阴性,近期使用抗生素或 bismuth（至少停用4周） PPIs （至少停用1-2周） 消化道出血 取样本过少,

4、胃酸分泌过多,特发性 胃窦G细胞增生 胃泌素瘤,任何难治性和复发性溃疡需排除胃泌素瘤 JAMES L. Digestive Diseases and Sciences,2005;50:19992008,血清胃泌素升高的原因,胃泌素瘤：胃pH5,血清胃泌素明显升高 继发性高胃泌素血症(萎缩性胃炎） 特发性胃酸增多：（餐后胃酸增多，胃排空加快） 使用PPI 胰泌素刺激试验有助于鉴别,危险因素,2416 例患者 H. pylori感染 (odds ratio OR, 4.3; 95% CI, 2.28.3) 吸烟 (OR, 3.8; CI, 1.79.8) 应急 (OR, 3.0; CI, 1.46

5、.6) Rosenstock S, Gut 2003；52(2):186193,难治性消化性溃疡,危险或不配合因素,持续性HP感染,非HP相关性溃疡,吸烟 饮酒 应激 NSAID，阿司匹林,抗生素抵抗 大剂量PPI 初始四联疗法 细菌培养靶向治疗,特发性高酸分泌 遗传易患 Zollinger-Ellision综合征 HP检测假阴性,复发性溃疡,溃疡复发的影响因素,Hp，NSAID 愈合质量 并发症 难治性溃疡 严重疤痕形成,溃疡病治疗现状,11983例调查 溃疡病年患病率0.84 溃疡病平均愈合率86%-95%左右 HP根除后溃疡年复发率6.45% HP阳性溃疡年复发率达23.33% SI J

6、M Journal of Zhejiang University (SCIENCE) 2000;1:227-228 姒健敏 中华内科杂志 2000;39:153-155,溃疡愈合质量,溃疡愈合质量概念,1990年，Tarnawski. 所谓愈合的实验性胃溃疡事实存在着许多组织学和超微结构异常 1990年末，Tarnawski. 首次提出溃疡愈合质量的概念： 认为溃疡愈合不仅需粘膜缺失的修复， 更需要粘膜下组织结构的修复重建,影响溃疡愈合质量的因素,H.pylori感染 胃肠激素 严重疤痕 粘膜血流减少 抗溃疡药物使用不当,溃疡愈合质量的判断(1),组织学判断 (2周, 2、3、4月),初愈溃疡

7、:,1. 粘膜厚度薄25-45%,腺体分化不良,细胞变性,2. 腺体明显扩大,腺体分化差,结缔组织多,3. 支持性微血管网明显减少,溃疡愈合质量判断(2),EUS 判断. 一年随访复发率 高质量: 粘膜厚度正常,粘膜下结构清楚, 无低回声团块；复发率4.5% 中质量: 粘膜厚度较薄或粘膜下有低回声团块 存在；复发率40.9% 低质量: 粘膜厚度薄和粘膜下低回声团块存在； 复发率75%,KIMURA K et.al Endoscopic ultrasonographic(EUS) evaluation of the quality of gatric ulcer healing . Gastro

8、enterol. Jpn 1993 May;28 suppl 5:178-85,溃疡愈合质量判断(3),普通胃镜判断.EUS评估质量 S1(Sa) 红色疤痕期, 高质量21.1%(11/52例) S2(Sb/Sc)白色疤痕期 (Sb凹凸型白色疤痕/Sc平坦型白色疤痕) 高质量70.4%(19/27 例) 溃疡愈合高质量在3个月后Sc中评价最高,KIMURA K et.al Endoscopic ultrasonographic(EUS) evaluation of the quality of gatric ulcer healing . Gastroenterol. Jpn 1993 May

9、;28 suppl 5:178-85,溃疡愈合中胃肠激素作用,整个过程受EGF及EGFR调控 上皮(腺体)生长: EGF、TGF-a 肉芽组织：bFGF、VEGF、IL-GH、KCGH、 HCGH、PGE、三叶 肽 胃肠激素主要来自局部新生的上皮细胞,74 例胃溃疡 TGF-beta and TGF-beta receptor II 在愈合良好溃疡组织中呈高表达，在愈合不良溃疡组织中低表达或缺如 Shih SC; World J Gastroenterol. 2005 Jan 7;11(1):136-41.,诊 断,胃镜活检 H. pylori假阴性（停PPI至少12周） 无明显胃炎 NSAI

10、D 难治性胃溃疡胃癌 血清胃泌素测定PPI,难治、复发溃疡治疗,有效根除Hp 改用COX-2抑制剂 有效抑制胃酸 注重溃疡愈合质量,推荐的根除Hp治疗方案,张万岱，中华消化杂志-2004；24：126,推荐的根除Hp治疗方案,张万岱，中华消化杂志-2004；24：126,WGO-OMGE 临床指南2006,547 例患者 levofloxacin + amoxicillin + PPI（LAP） bismuth + tetracycline + metronidazole + PPI （BTMP） LAP优于BTMP LAP 10天和7天Hp根除率87%和68% 500mg/qd=250mg

11、bid Saad AJ, Am J Gastroenterol. 2006 Mar;101(3):488-96.,若治疗失败，建议行药敏试验，以避免使用Hp耐药的抗生素。,WGO-OMGE 临床指南2006,1周 四联疗法： omeprazole, bismuth, doxycycline and amoxicillin 1周 三联疗法：omeprazole, amoxicillin and levofloxacin or clarithromycin. 根除率： 92% 和 80 Cammarota G, Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 1;19(7):78

12、9-95.,影响PPI疗效的因素,生物利用度 食物 药物代谢肝细胞色素系统（CYP2C同功酶） 胃酸高分泌 药物抵抗,胃酸和胃内PH测定 溃疡愈合： pH 4 超过 90 减少酸暴露，胃蛋白酶产生 pH 2溃疡不愈合,胃粘膜保护作用对溃疡愈合质量影响的临床研究,30例胃溃疡患者 A B C （PPI+两种抗生素 1W） （PPI+两种抗生素 1W） （PPI+两种抗生素 1W） PPI+柱状细胞稳定剂5W PPI 5W 柱状细胞稳定剂 5W 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 柱状细胞稳定剂 6W 停药 柱状细胞稳定剂 6W 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃

13、镜 随访1Y 随访1Y 随访1Y 姒健敏，吴加国，曹倩. 胃溃疡愈合质量初探. 中华消化杂志 2003；23（6）：374-376 Si JM, Cao Q, Wu JG. Quality of gastric ulcer healing evaluated by endoscopic ultrasonography. World J Gastroenterol 2005;11(22):3461-3464,注：溃疡直径应用超声内镜图像测定,三组结果均无显著性差异,临床资料,观察内容（1）,胃镜直视下观察指标： 溃疡部位（胃体、胃角、胃窦） 溃疡瘢痕期获得率，包括： 溃疡S2期获得率 溃疡S期（S1期+ S2期）获得率 H.pylori感染状况： 应用尿素酶试验，分阳性或阴性,观察内容（2）,内镜超声下观察指标 溃疡大小，包括：治疗前溃疡直径（D1） 治疗6周后溃疡直径（D2） 治疗6周后溃疡直径缩小率，其计算公式如下： 治疗6周后溃疡直径缩小率（D1-D2）/D1100% 治疗前胃溃疡肌层破损长度（L1） 溃疡低回声总面积(A1) 治疗6周后胃溃疡肌层破损长度(L2) 溃疡低回声总