05-巴比妥类药物的分析

1、药物结构与分析方法 巴比妥类药物的分析Analysis of Barbiturates,“巴比妥”，于1864年由A. Von Baeyer 合成;1903年1月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司开始生产和销售，商品名“佛罗那”； 1911年，拜尔公司生产药效更佳催眠药“苯巴比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）； 1923年，美国Eli Lilly公司科学家合成出异戊巴比妥（阿米妥Amytal）； 1929年，美国肖恩尔（Shonle）合成“司可巴比妥钠”（速可眠Seconal）。,巴比妥类药物的发展史,Contents,巴比妥类药物的基本结构通式,巴比妥类药物的基本结构： 母核部分

2、，即巴比妥酸的环状丙二酰脲结构，此结构是巴比妥类药物的共性部分，可用于与其他类药物相区别； 取代基部分，即R1和R2，根据取代基的不同形成各种具体的巴比妥类药物，具有不同的理化性质，可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。,巴比妥类药物的分析,酮型 keto-form,烯醇型 enol-form,巴比妥类药物的弱酸性,理化性质,1、与银盐的反应,理化性质,丙二酰脲类鉴别反应,2、与铜盐的反应,丙二酰脲类鉴别反应,铜盐反应产物,*硫代巴比妥生成绿色沉淀,巴比妥类呈紫堇色 或生成紫色沉淀,理化性质,丙二酰脲类的鉴别反应ChP2010（附录）,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2

3、min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。 取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。,特殊取代基或元素反应,苯环反应,不饱和烃反应,硫元素的反应,理化性质,（一）不饱和取代基的反应-司可巴比妥钠,（二）芳香取代基的反应-苯巴比妥,（三）硫元素的反应,典型药物,苯巴比妥,镇静催眠药、抗惊厥药，ChP2010收载苯巴比妥、苯巴比妥片、苯巴比妥钠及注射用苯巴比妥钠。,苯巴比妥的生产工艺,苯巴比妥的质量标准,苯巴比妥的质量标准,苯巴比妥的质量标准,苯巴比妥的质量标准,专

4、属鉴别试验 苯环取代反应 与硫酸-亚硝酸钠反应 显橙黄色 橙红色 与甲醛-硫酸反应 接界面显玫瑰红色 红外光谱 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集227图）一致。 一般鉴别试验 丙二酰脲类的鉴别试验（ChP2010附录） 银盐反应;铜盐反应,鉴别,酸度 乙醇溶液的澄清度 有关物质 中性或碱性物质 干燥失重 水分及其他挥发性物质 炽灼残渣 非挥发性无机杂质,检查,特殊杂质,苯巴比妥特殊杂质的来源,酸度,检查方法： 取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1分钟，放冷， 滤过，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色。,中间体乙基化不完全时，会与尿素缩合产生苯基丙二酰脲杂质，能使甲基橙

5、指示剂显红色。,乙醇溶液的澄清度,检查方法： 取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3分钟，溶液应澄清。,利用苯巴比妥酸杂质在乙醇溶液中溶解度小的性质进行检查，严格控制其限量。,有关物质,检查方法：取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录 D）试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（25:75）为流动相，检测波长为220nm;理论板数按苯巴比妥峰计算不低于2500，苯巴比妥峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液5l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成

6、分色谱峰的峰高约为满量程的15%；精密量取供试品溶液与对照溶液各5l,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。,中性或碱性杂质,中间体副产物 2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲或分解产物等杂质，不溶于NaOH TS 而溶于醚;而苯巴比妥具有酸性，溶于NaOH TS。提取重量法测定杂质含量。,检查方法： 取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液10ml溶解后，加水5ml与乙醚25ml，振摇1分钟，分取醚层，用水振摇洗涤3次，每次5ml，取醚

7、液经干燥滤纸滤过，滤液置105恒重的蒸发皿中，蒸干，在105干燥1小时，遗留残渣不得过3mg。,炽灼残渣 不得过0.1。 （ChP2010附录 N）,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过1.0。 （ChP2010附录 L）,检查,含量测定,银量法,溴量法,紫外-可见分光光度法,高效液相色谱法,银量法 ChP2010测定苯巴比妥 取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml使溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法（附录VIIA），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于23.22mg的C12H12N2O3。,银量法 C

8、hP2010测定异戊巴比妥 取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml使溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法（附录VIIA），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3。,溴量法 ChP2010测定司可巴比妥钠 取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1分钟，在暗处静置15分钟后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mo/L）滴定，至近终点时，

9、加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相当于13.01mg的C12H17N2 NaO3。,紫外-可见分光光度法 ChP2010测定注射用硫喷妥钠 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25g)，置500ml量瓶中，加水使硫喷妥钠溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用0.4% 氢氧化钠溶液定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录A），在304nm的波长处测定吸光度； 另取硫喷妥对照品，精密称定，用0.4%氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液，同法测定。

10、 根据每支的平均装量计算。每1mg的硫喷妥钠相当于1.091mg的C11H17N2NaO2S。,高效液相色谱法 ChP2010测定苯巴比妥片 照高效液相色谱法（ChP2010 附录 D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按苯巴比妥峰计算不低于2000，苯巴比妥与相邻色谱峰的分离度应符合要求。 测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于苯巴比妥30mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理20分钟使苯巴比妥溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置10m

11、l量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10l，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯巴比妥对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯巴比妥60g的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。,巴比妥类药物化学结构、理化性质 与分析方法的关联 *共性：母核（丙二酰脲）反应 1、弱酸性（二级电离）-鉴别 / 检查 2、重金属离子反应 银盐-鉴别 / 银量法 铜盐-鉴别,分析方法,*个性：取代基反应 1、司可巴比妥（-CH2CH=CH2） 碘/溴加成反应 -鉴别 / 溴量法 2、苯巴比妥（- C6H5） 亚硝基化反应（橙红色）-鉴别 甲醛-硫酸反应（玫瑰红色）-鉴别 3、硫喷

12、妥钠 -C-SNa （PbS）-鉴别 4、硫喷妥钠 UV光谱特征-含量测定,ChP2010收载巴比妥类药物分析方法,典型文献研读,1. 胡家炽，黄钦鸣，凌大奎. 国产异戊巴比妥的杂质分离和结构分析.药物分析杂志，1994,14（2）：3-5. 2. 盖 轲，郑阿利，荔瑞琴，等. 毛细管电色谱法测定氨茶碱和鲁米那片剂中茶碱和苯巴比妥的含量.分析化学，1999,27（1）：97-100. 3. 胡德福，王 飞. 高效液相色谱法测定苯巴比妥片的含量.中国药业，2004,13（5）：35-36. 4. 赵海香，邱月明，汪丽萍，等. 气相色谱-质谱同时测定猪肉中3种巴比妥药物残留.分析化学，2005,33（6）：777-780. 5. 薛恒跃，王玉兰，于黎明，等. 中药制剂中添加化学药品苯巴比妥的检测方法研究.时珍国医国药，200