急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告

1、急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告,AHA/ASA学会健康报告声明 美国神经病学学会确认此声明可以作为神经科医师教学内容 由美国神经外科学会(AANS)及神经外科协会（CNS)批注确认 本声明旨在量化评估存疑患者应用阿替普酶的风险与获益，帮助医生制定良好的临床决策。,2009年月欧洲卒中组织（ESO）对静脉溶栓治疗的最新更新,推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐, A级证据),注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA） 1

2、996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。,阿替普酶说明书,注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA） 1996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。,阿替普酶说明书,科学性报告主要内容,一、简介 二、年龄问题 三、卒中严重程度及NIHSS评分 四、迅速缓解 五、发病时间 六、头颅CT提示急性颅内出血 七、妊娠及围产期 八、血小板 九、出凝血障碍史 十、抗凝药物使用史 十一、14天内外科大手术史 十二、14天内大外伤史及3个月内严重头部外伤史 十三、心脏疾病

3、 十四、3个月内的颅内/脊髓手术,十五、3个月内缺血性卒中史 十六、21天内活动性内脏出血或胃肠道泌尿生殖道出血 十七、7天内不可压迫处的动脉穿刺 十八、未控制的高血压、高血压危象、反复高血压或需要应急处理 十九、脑出血史 二十、未破裂颅内动脉瘤 廿一、颅内血管畸形 廿二、颅内肿瘤 廿三、合并其他严重疾病 廿四、病前残疾 廿五、血糖 廿六、以癫痫起病的卒中,科学性报告主要内容,廿七、早期梗塞灶大小、大面积脑梗塞、ASPECTS评分定义的早期缺血改变及1/3原则 廿八、糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科疾病 廿九、可疑蛛网膜下腔出血 三十、基于ECASS-3研究延长溶栓时间窗的个体化禁忌症 卅一、

4、其他问题 卅二、总结,科学性报告主要内容,一、简介,阿替普酶的主要禁忌症是到院时间延误。基于人群研究发现，仅有2231的缺血性卒中患者在症状发生3小时内达到医院急诊。但是，根据全国登记研究发现阿替普酶使用率仅35。 部分禁忌症是有争议的。各国的卒中专家认为部分禁忌症是“相对”的；另一些是“绝对”。 科学报告谨慎回顾评估了每个阿替普酶临床研究的科学性，探索关于治疗的常见误解。,二、年龄问题推荐,在03小时时间窗中，推荐对18岁以上的患者（包括超过80岁的老年患者）使用阿替普酶。（I类推荐，A级证据） 6个临床研究及临床研究荟萃发现，80岁以上患者应用阿替普酶可以获益。3个月死亡率及症状性出血率研

5、究数据仍有差异。（年龄较大是不良预后的相关因素，但它不会改变溶栓治疗效果。在所有年龄组中，使用阿替普酶治疗的患者在3个月时更倾向于功能独立）,二、年龄问题推荐,阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类推荐，B级证据） 诊断儿童卒中比较困难，症状多变（如昏迷、癫痫、偏瘫），且主要由于非血管因素引起（凝血因子异常、感染、血管畸形）。,三、卒中严重程度及NIHSS评分,原FDA批准的阿替普酶说明中有一条警示，即在治疗NIHSS评分22分的患者中应“谨慎”。此说法是由于在NINDS研究中，重症卒中患者在阿替普酶治疗后的出血转化更常见。事实上，重症卒中患

6、者本身的出血转化风险就比较高，与是否进行阿替普酶治疗无关。 基于现有文献，3小时内阿替普酶的治疗并不受限于NIHSS评分上限。但溶栓时间窗34.5小时且NIHSS大于25分的患者则在之后有进一步讨论。 2个NINDS研究入组时无NIHSS下限，缺血性卒中患者，存在明显神经功能缺损如言语障碍、运动、认知、和或凝视时候应该考虑溶栓治疗 有相当部分的患者存在 NIHSS评分虽低但仍可能致残，但对于轻型卒中患者中阿替普酶的获益尚不确定，目前的临床研究仅少量轻型卒中患者入组，静脉阿替普酶治疗的风险获益比仍需要进一步研究,三、卒中严重程度及NIHSS评分推荐,症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行静脉溶

7、栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益（I类推荐，A级证据） 对于患者症状轻但可能致残（NIHSS5,单瘫、失语，认知障碍、抑郁、疲劳）的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗（I类推荐，A级证据） 对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比（IIb推荐，C级证据）,四、快速缓解推荐,中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，A级证据）。 发病至治疗时间仍是影响预后的主

8、要因素，为了观察有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的（III类推荐，C级证据）,五、发病时间推荐,最后正常时间至静脉阿替普酶治疗时间估计应小于3小时为合适的溶栓患者。（I类推荐，A级证据） 若患者年龄小于80岁，无糖尿病及既往卒中史，NIHSS25分且不服用任何口服抗凝药物，头颅影像未发现缺血损伤、面积小于1/3的大脑中动脉区域的，也适用3-4.5小时的静脉阿替普酶治疗时间窗。（I类推荐，B级证据） 在时间窗内，应尽早治疗，预后越好（I类推荐，A级证据） 0-4.5小时时间窗内符合静脉溶栓治疗适应症的患者，不应该为了半暗带检查等延误静脉溶栓治疗的时间（III类推荐，C级证据）,六、头

9、颅CT示急性颅内出血 推荐,静脉阿替普酶不适用于急性颅内出血的患者（III类证据，C级证据） 急性颅内出血包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、急性脑梗塞的出血转化等,七、血小板推荐,目前尚不推荐若血小板1.7，APTT40s，或PT15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据） 由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此急诊静脉阿替普酶治疗不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史（IIa类推荐，B级证据）,八、抗凝药物的使用推荐,静脉阿替普酶可用于曾服用华法林但INR1.7的患者。（IIb类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR1.7的

10、患者。（III类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶不适用于24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量（III类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的（III类推荐，C级证据）除非实验室指标如aPTT, INT，血小板计数，CT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者（假设肾代谢功能正常）。,九、心脏情况推荐,急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3个月内） 对于并发缺血性脑卒中和心肌梗死的患者，合理的做法是使用卒中治疗剂量的阿替普酶，随后进行经皮冠状动脉血管造影术。 （IIa

11、类推荐，C级证据) 对于3个月之内心肌梗死病史的患者而言，如果患者出现非ST段抬高心肌梗死或如果患者的ST段抬高心肌梗死涉及右壁或下壁，使用阿替普酶治疗卒中是合理的（IIa类推荐，C级证据） ST段抬高心肌梗死涉及左前壁时使用阿替普酶可能是合理的 （IIb类推荐，C级证据）,心包炎 重症缺血性卒中可能合并严重残疾级急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）。且需要心内科急会诊。 对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确（IIb类推荐，C级证据） 感染性心内膜炎 不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风风险（III类推荐，C级证局）,九、心

12、脏情况推荐,左心血栓 急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或左心房血栓，可予静脉阿替普酶治疗（ IIb类推荐，C级证据） 中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或左心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定 （IIb类证据，C级证据）,九、心脏情况推荐,十、3个月缺血性卒中史推荐,急性缺血卒中患者若近期3个月曾有缺血性卒中史，再予以静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类证据，B级证据） 症状性出血风险可能增加，且可能与死亡率致残率相关，但目前缺乏循证报道（IIb类证据, B级证据） 对于符合溶栓适应症的患者，需要权衡其潜在风险以及患者溶栓治疗可能的获益，再行决定（I类证据，C

13、级证据）,十一、未控制高血压、高血压危象， 复测血压或需要紧急降压推荐,静脉阿替普酶适用于降压药物将血压控制的患者（低于185110mmHg），临床医师需在开始静脉溶栓前平稳控制血压（I类推荐，B级证据） 若予以药物降压，临床医师需要在静脉阿替普酶治疗前将血压降低至180/105mmHg，且在静脉阿替普酶治疗后24小时内维持在这一水平（I类推荐，B级证据）,十二、颅内出血史,类似于之前静脉阿替普酶禁忌症，大样本回顾研究中仅报道了少数风险病例。 目前尚缺乏依据，因此FDA修改了适应证，去除“脑出血史”为禁忌症，仅“近期”颅内出血认为需要慎用。但FDA史如何定义“近期”尚不明确 总体而言，症状性颅

14、内出血风险与 1）既往脑出血造成软化病灶的体积相关 2）既往脑出血是否与本次急性脑梗塞在同一血管分布区域 3）脑出血发生的时间 临床医师应充分考虑上述因素进行症状性颅内出血风险的分层，再判断是否予以静脉溶栓治疗。基于目前脑微出血的患者脑出血风险很低，因此对于远隔部位脑出血的患者不太可能发生症状性脑出血，因此静脉溶栓治疗仍能获益。,在脑微出血的患者中，静脉阿替普酶并不增加症状性颅内出血的风险，因此静脉阿替普酶治疗适用于此类患者（IIa类推荐，B级证据） 对于既往脑出血的患者来说，静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，C级证据）,十二、颅内出血史-推荐,十三、未破裂颅内动脉瘤推荐,一些病例

15、系列报道提示未破裂颅内动脉瘤的患者中静脉阿替普酶治疗并不显著增加脑出血风险。虽然存在选择偏倚，但仍提示颅内动脉瘤的患者予以静脉溶栓治疗是安全的 急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（10mm）未破裂动脉瘤，仍可进行静脉阿替普酶治疗（IIa类推荐，C级证据） 尚没有数据评估在为破裂的巨大颅内动脉瘤患者中进行静脉阿替普酶治疗的安全性，且可能带来脑出血的高风险。 静脉阿替普酶的风险级有效性在巨大未破裂或不稳定颅内动脉瘤患者中的依据目前尚不确定（IIb类推荐，C级证据）,十四、颅内血管畸形推荐,颅内血管畸形（包括巨大的血管瘤、毛细血管扩张症，静脉发育异常，动静脉畸形及动静脉瘘）患者颅内出血的风险目前尚

16、无经验。静脉溶栓在此类患者中的安全性尚不明确。 畸形缺血性卒中患者若伴发未破裂或未治疗颅内血管畸形，则静脉阿替普酶治疗的安全性及风险尚不明确。（IIb类推荐，C级证据） 由于此类患者出血风险增加，静脉阿替普酶治疗可适用于重症神经功能缺损的患者。溶栓治疗可能缓解高风险死亡率级致残率，但带来高出血风险，（IIb类推荐，C级证据）,十五、颅内肿瘤推荐,急性缺血性脑梗塞的患者若伴有非中轴的颅内肿瘤，可推荐静脉溶栓治疗（IIa类推荐，C级证据） 静脉阿替普酶治疗缺血卒中患者若伴有中轴肿瘤可能是有风险的（III类推荐，C级证据） 颅内转移瘤的症状性颅内出血风险显著增加，在肾细胞瘤最多见、胆管癌和黑色素瘤中

17、少见。最终，组织学、部位、肿瘤基线出血风险均应纳入考量。,十六、血糖,低血糖或高血糖都可能造成急性神经功能缺损，是急性缺血性卒中的鉴别诊断之一。临床发现，在GWTG卒中登记研究中，400mg/dl可先纠正血糖（例如予以葡萄糖或胰岛素）重复神经体检（例如15 分钟），若仍存在卒中症状，仍考虑静脉阿替普酶治疗。 血糖纠正后仍存在明显神经功能缺损，可考虑静脉阿替普酶治疗，但这类患者的数据尚缺乏。,静脉阿替普酶适用于患者血糖50mgdl （I级推荐，A类证据） 临床医生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表现的症状，需在静脉溶栓前监测血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管原因造成的神经功能缺损（II

18、I级推荐，B级证据） 急性缺血性静脉阿替普酶治疗是若发现基线血糖400mg/dl应先纠正血糖，之后若仍有神经功能缺损可予以静脉溶栓治疗（IIb推荐，C级证据）,十六、血糖-推荐,十七、以惊厥起病的卒中,共有300例惊厥起病类似卒中样症状的患者接受了静脉阿替普酶治疗的文献报道。其中，症状性出血患者2例，其中1例患者既往有远隔脑肿瘤切除史，且可能是本次出血的源头。 静脉阿替普酶可用于急性期卒中患者，即使以惊厥起病的患者，若有证据认为肢体功能障碍来自于卒中，而非发作后现象（IIa类推荐，C级证据） 综上，既往卒中登记研究发现以惊厥起病的卒中不应该作为静脉阿替普酶治疗的绝对禁忌症。,十八、早期大面积脑

19、梗死体积、大范围缺血性梗塞、基于ASPECTS评分的早期缺血改变及1/3原则,阿替普酶治疗适用已经有轻中度早期缺血改变（而非单纯低密度病灶）的患者（I类推荐，A级证据） 目前对于重度广泛低密度的病灶是否影响阿替普酶治疗的效果仍不明确。但对于静脉阿替普酶治疗不推荐治疗在CT上已显影广泛低密度的患者。这些患者即使不用静脉阿替普酶，预后很差，但广泛低密度代表着不可逆的损伤（III类推荐，A级证据）,十九、糖尿病出血性视网膜病变 和/或其他出血性眼科疾病推荐,既往有糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科出血情况史的急性缺血性卒中患者仍适用静脉阿替普酶治疗。但存在视力丧失的风险，需要权衡阿替普酶可减少的神经功

20、能缺损的获益（IIa类推荐，B级证据）,廿、基于ECASS-3研究研创治疗时间窗的排除标准推荐,根据美国FDA并不推荐超时间窗适用阿替普酶，但在临床使用却相当常见。 静脉阿替普酶应严格在符合ECASS-3标准的患者中挑选后才能在34.5小时时间窗内使用（I类推荐，B级证据） 时间窗34.5小时年龄大于80岁的患者，静脉阿替普酶治疗是安全的，且与年轻患者同样有效（IIa推荐, B级证据） 时间窗在34.5小时的患者既往服用华法林且INR25分的患者，静脉阿替普酶治疗不一定获益（IIb推荐，C级证据） 时间窗在34.5小时的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，静脉阿替普酶可能与03小时时间窗内同样有效

21、，可作为选择之一。（IIb推荐，B级证据）,廿一、争议问题推荐,醒后卒中/发病时间不详的卒中 静脉阿替普酶不推荐用于醒后卒中或最后正常时间超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据） 静脉阿替普酶不推荐用于发病时间不明或发病时无人见证或最后正常时间已经超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据） 除非临床研究，否则即使经影像学筛选的醒后卒中或发病时间不明的患者也不推荐使用阿替普酶治疗（III类推荐，B级证据）,2020/7/10,PWI-DWI mismatch,患者A有mismatch，溶栓效果好；患者B无mismatch，预后差。,实验室条件血管内治疗/卒中综合征 静脉阿替普酶治疗可用于心源性卒中或脑血管造影的过程中，可根据常规适应症判断（IIa类推荐，A级证据）,廿一、争议问题推荐,无自制力患者的知情同意 美国卫生及人类健康部及FDA，世界卫生组织均支持在无能力签署知青同意书的患者支持使用静脉阿替普酶治疗，即使在时间窗内无法得到有效的知情同意。 在急诊室，若患者无自制力，且无法获得即可法律授权的知情同意，可先对符合适应症的患者行静脉阿替普酶治疗（I类推荐，C级证据） 书面告知静脉阿替普酶