第十一章 肿瘤.ppt

1、第十一章 肿 瘤 neoplasm,概 述 肿瘤(tumor,neoplasm)为多发常见病，恶性肿瘤为危害人类健康最严重的一类疾病。 西方国家，癌症死亡率居第二位。 我国城市居第一位，农村居第三位。 我国十大肿瘤为：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌。,第一节 肿瘤的概念,肿瘤的概念 致瘤因素 细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物neoplasm这种新生物常表现为局部肿块。 肿瘤增生的特征：monoclonal growth 1、由正常细胞转变而来，具有异常的形态、代谢和功能。 2、不同程度失去了分化成熟的能力，生长旺

2、盛，自主性生长autonomy growth。 3、基因异常可传给子代细胞，致瘤因素消除以后，肿瘤仍能继续生长，,第二节 肿瘤的形态 一、 肿瘤的大体形态 1 形状 polypous papillary villous,cauliflower volcanic ulcerated nodular lobular infiltrating cystic,2、颜色 一般为灰白色或灰红色，或不同程度带有起源组织的颜色。,3、质地 与组织起源、实质间质比例、继发改变有关。 4、大小 与肿瘤的性质、时间、部位有密切关系。 5、数目 多为单个，少数为多个，,二、肿瘤的组织结构,1 parenchyma 即

3、瘤细胞。决定肿瘤的性质。2 stroma 包括结缔组织和血管，对肿瘤有支持和营养作用。,第三节 肿瘤的异性性与分化 atypia：细胞形态和组织结构上与起源组织有不同程度的差异。 differentiation：形态和功能与起源组织的相似性。相似程度 分化成度 anaplasia：肿瘤细胞缺乏分化（分化极差） anaplastic neoplasm：未分化或及差细胞组成的恶性肿瘤 高度恶性肿瘤 异型性是诊断肿瘤、区别良、恶及恶性度的主要组织学依据。肿瘤的异型性包括：,一、肿瘤组织结构的异型性 瘤细胞在空间排列方式上 排列紊乱，失去正常的结构和层次。,二、肿瘤细胞的 异型性 1. 瘤细胞的多形性

4、 大 、大小形态不一、 瘤巨细胞,2、瘤细胞核的多形性 a.核大，核浆比增大； b.形态不一，深染，巨、 双、多核；,c. 核仁大，多； d. 病理性核分裂； 3、瘤细胞浆的改变,第四节 肿瘤的生长与扩散 一、肿瘤的生长 转化细胞 克隆增生 局部浸润 转移 （一）growth kinetics（生长速度） 1.肿瘤细胞倍增时间：细胞周期时 肠上皮：13天，肠癌：2.5天；白细胞：1天，白血病细胞：24天 2.肿瘤的生长分数： 增殖阶段（S+G2） 3.肿瘤细胞生成丢失：营养，死亡，免疫,（二）neoplastic angiogenesis 1 无血液供应：瘤细胞仅长到12mm，约107个细胞

5、2 瘤细胞及巨噬细胞： bFGF、VEGF、 TNFa 3 正常细胞产生 抗血管生成因子： P53诱导血栓孢素1（血小板反应蛋白）， 内皮抑素，血管抑素等,（三）neoplastic progression and heterogenetiy,（四）growth pattern 1 expansile growth 大多数良性肿瘤的生长方式,2. infiltrating growth 大多数恶性肿瘤的生长方式,3. exophytic growth 指生长在体表、体腔和自然管道内面的良、恶性肿瘤。,二、Spread of tumor 1 direct spreading 瘤细胞连续不断的沿着

6、组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入和破坏临近正常组织或器官，并继续生长。,2、转移metastasis 三种途径 转移瘤：metastatic tumor (1)lymphatic metastasis A .典型者淋巴结肿大，质地变硬，切面灰白色，甚者多个肿大淋巴结融合。 B .肿瘤细胞可经胸导管继发血道转移。 C .淋巴结大小与转移现象不呈正比。,（2）hematogeneous metastasis A .多经小静脉入血。B .多转移到肺、肝 C. batson 脊椎静脉。 D.转移瘤特点：多发、散在、边界清楚、多接近器官表面，可形成“癌脐”。 F. 器官亲和性 配体 趋化 付选择,（

7、3）transcoelomic metastasis , seeding in body cavity and organs surface 常伴血性积液 Krukenberg tumor,三、肿瘤扩散的机理： 1、同质性粘附力下降； 2、异质性粘附力增加（LN，FN）； 3、细胞外基质（ECM）降解； 4、癌细胞迁移：阿米巴运动+自分泌移 动因子； 5、侵入血管，两次血栓形成，出血管； 6、局部器官特性；肺癌 肾上腺 脑；甲状腺、肾、前列腺癌 骨；乳癌 肺 肝 骨 卵巢 肾上腺 7、转移抑制基因nm-23。,第六节 恶性肿瘤的分级与分期 1.分级 grading： 主要根据肿瘤细胞的分化程度

8、、异型性大小，一般分为3级；即I高分化、II中分化和III低分化。 2.分期 staging： 主要根据肿瘤的大小、浸润深度、扩散范围及转移情况而定，采用TNM法，T肿瘤大小；N区域淋巴结；M远处转移。 制定方案 评估预后,TNM classification of breast,第七节 肿瘤对机体的影响 一 良性肿瘤 1 压迫、阻塞作用。 2 继性改变 3 内分泌紊乱,2 恶性肿瘤 恶性肿瘤除引起局部压迫和阻塞上，还可有： 1.破坏组织器官的结构和功能， 2.出血和感染， 3.疼痛， 4.发热， 5.恶病质cachexia,6.其他影响，包括： （1）ectopic endocrine sy

9、ndrome 非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素样物质。PTH ACTH calcitoin GH 肺 胃 肝 胰 肠癌；纤维 平滑 横纹； （2）paraneoplastic syndrome 由于肿瘤的产物和异常免疫反应和其他不明原因，引起神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现 非肿瘤直接引起。,第八节 良恶性肿瘤的区别 1. 意 义 Nothing is more important to the patient with a tumor than being told “it is benign” malignant neoplasm benign neopl

10、asm benign neoplasm malignant neoplasm,2.表5-6 benign malignant 分化程度 核分裂 生长速度 生长方式 继发改变 转移 复发 对机体影响,良恶性肿瘤区别： 3 注明： 恶性 良性 （1）良恶性无绝对界限borderline tumor （2）恶性度高低 （3）良性恶性变 （4）恶性逆转 （5）瘤样病变tumor-like lesions （6）内分泌腺肿瘤形态与生物学行为不符,第四节 肿瘤的命名与分类 一、肿瘤的命名原则 肿瘤的命名应能反映肿瘤的性质，组织来源及发生部位。 1、良性肿瘤：一般是在其来源组织名称之后加“瘤”字。如脂肪瘤、

11、纤维瘤、 加形态特点：卵巢浆液性乳头状囊腺瘤,2、恶性瘤的命名： 根据其组织来源不同，一般分为癌和肉瘤两大类： 癌：carcinoma 来源组织之后加癌字。如鳞癌、腺癌；腺鳞癌 未分化癌 肉瘤：sarcoma 来源组织之后加肉瘤。如骨肉瘤、纤维肉瘤等。 癌肉瘤 carcinosarcoma 上皮 间叶 癌 症 cancer 所有恶性肿瘤,3、肿瘤命名特殊情况： A.以“母”细胞瘤命名：良 恶 B.以习惯命名：白血病 精原细胞瘤 内胚窦 C.以“恶性”：恶性脑膜瘤 恶性神经鞘瘤 D.以人名： Ewing Hodgkin E. 以形态：透明细胞肉瘤 燕麦细胞癌 F. 以瘤病：表示多发 G. 畸胎瘤

12、 teratoma,二、肿瘤的分类 以组织发生和生物学行为为依据，将所有的肿瘤分为若干大类，表5-1 P98 1.上皮组织来源； 2.间叶组织来源； 3.淋巴造血组织； 4.神经组织来源； 5.其它肿瘤等。 WHO 形态 标记 生物行为 遗传学改变 肝8170/0 /1 /2 /3 P100免疫标记 遗传改变,第九节 癌前病变、非典型增生及原位癌,precancerous lesions, dysplasia and ca in situ 1、癌前病变precancerous lesions 是指某些具有癌变潜在可能性的良性病变，如长期不治愈有可能转变为癌。 癌前病变分为：遗传性和获得性 常见

13、癌前病变有以下几种：,（1）大肠腺瘤 （2）慢性宫颈炎伴子宫颈糜烂 （3）乳腺纤维囊性病 （4）慢性萎缩性胃炎伴肠化 （5）慢性溃疡性结肠炎 （6）皮肤慢性溃疡 （7）粘膜白斑 （8）肝硬化,2 非典型增生dysplasia,atypical hyperplasia 增生上皮呈现一定 程度的异型性，但 还不足诊断为癌。 上皮,3、原位癌：carcinoma in situ 一般指粘膜上皮层或皮肤表皮层内的癌， 尚未突破基底膜向下浸润。 Intraepithelial neoplasia: cervical intraepithe- lial neoplasia, CIN: CIN I CIN

14、II CIN III,第十四节 常见肿瘤举例,一、上皮性肿瘤 （一）良性上皮组织肿瘤 1、乳头状瘤papilloma： 有鳞状上皮、柱状上皮和移行上皮三种。,2、腺瘤adenoma: 息肉状、结节状，镜下无导管，依形态特点分为： 管状腺瘤、囊腺瘤、纤维腺瘤、多型性腺瘤,（二）恶性上皮组织肿瘤 carcinoma 上皮组织发生的恶性肿瘤称为癌。最常见。 肉眼：蕈伞 菜花 蟹足 切面灰白、干燥。 镜下：形成癌巢，主质与间质分界清楚。网状纤维在癌巢的周围。 转移：多经淋巴道转移。晚期和分化差者经血道转移。,1 squamous cell carcinoma 鳞状上皮被覆或有鳞状上皮化生的部位 依异型

15、性分为高分化、中分化和低分化鳞状上皮细胞癌。,2. adenocarcinoma 又分为管状腺癌、实性癌（硬癌和髓样癌）粘液癌,3 basal cell carcinoma 常见老年人，颜面部，表面形成溃疡，多浸润生长，很少发生转移。,4. transitional cell carcinoma 常见膀胱和肾盂。,二、间叶组织肿瘤 （一）良性间叶组织 1、纤维瘤(fibroma)： 常见四肢和驱干的皮下。包膜完整，质硬，切面灰白，编织状。生长缓慢。,2、脂肪瘤(lipoma)： 常见四肢、肩、背、颈的皮下组织。 肉眼：扁平或分叶状，有包膜，大小不等，单发或多发。镜下似正常的脂肪组织。,3 he

16、mangioma lymphangioma 又分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤及混合型血管瘤。,4. leiomyoma 多见于子宫， 其次为胃肠。,5 软骨瘤：chondrma 切面淡蓝或银白 （1）外生性软骨瘤 发生于骨膜，向外突起，分叶状， （2）内生性软骨瘤 发生于手足短骨和四肢长骨等骨干的骨髓腔内。使骨膨胀，外有薄骨壳。 发生于指、趾骨者极少恶变,（二）恶性间叶组织肿瘤 间叶组织来源的恶性肿瘤统称为肉瘤。 1. fibrosarcoma 好发于四肢和躯干皮下,癌与肉瘤的区别 组织来源 发病率 大体特点 组织学特点 网状纤维染色 转移,2、malignant fibrous histocy

17、toma 为老年人最常见软组织肉瘤。好发于下肢、深部软组织和腹膜后。 镜下瘤细胞成分有： 纤维母细胞、组织细胞、多核瘤巨细胞。核分裂象多见，大量的慢性炎细胞。,3、liposarcoma 多见40岁以上成人，好发于下肢、腹膜后深部软组织。 镜下：分化成熟型、粘液样型、圆形细胞型和多形性脂肪肉瘤。,4. rhabdomyosarcoma 是常见而且恶性程度很高的肉瘤。儿童 镜下：胚胎性、腺泡状和多形性横纹肌肉瘤 。,5. leiomyosarcoma 子宫及胃肠，腹膜 后肠系膜。 中老年多发,6. Angiosarcoma 恶性较高，头颈皮肤及软组织。,7. osteosarcoma 多见于青少

18、年，多发于股骨下端和胫骨上端。 肉眼： 形成梭形膨大的肿块。 镜下： 由显著异型的肿瘤细胞和肿瘤性骨质构成。,四、其他肿瘤,1. teratoma 是由多个胚层组织构成的肿瘤。常见卵巢和睾丸及骶尾部。 （1）良性畸胎瘤 由多个胚层成熟组织构成。 （2）恶性畸胎瘤 由多个胚层不成熟组织构成。,2. retinoblastoma 多见3岁以内婴幼儿，常发生一侧眼， 肉眼观 灰白或黄色的结节状肿物。 镜下 为密集的小圆形细胞。可形成菊形团。可在眼眶内浸润和转移。预后不好。,3.黑痣与黑色素瘤 （1）皮肤黑痣： 分皮内痣、交界痣和混合痣。 （2）黑色素瘤：高度恶性 足底、外阴和肛门周围多见。,第十节

19、肿瘤发生的分子生物学基础,肿瘤本质上是基因病。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化transformation。 原癌基因、癌基因、抑制基因 生长、分化正反调节的基因,细胞增殖信号传导,细胞周期的调控,肿瘤发生的分子机制 一、癌基因 oncogene 1. 原癌基因（proto-oncogene）、癌基因 病毒癌基因（V-onc) 、细胞癌基因(C-onc) 现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基因及可转化为癌基因 M. Bishop, H. Varmus获1989年生理学与医学诺贝尔奖，,癌基因：

20、在逆转录病毒中发现 诱发动物肿瘤并可转化细胞 RNA片段 病毒癌基因（V-onc） 正常细胞的DNA中有与病毒癌基因几乎相同的DNA序列，被称为细胞癌基因。如C-ras,C-myc等。以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可激活为癌基因 原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体。,原癌基因的激活 原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）； 也可结构没有改变，而是调节表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过渡或持续出现，使细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变包括：点突变：

21、如ras 1外12从GGC变为GTC产生异常蛋白 细胞转化,染色体重排 ：包括 易位、倒转 使原癌基因置于很强的启动子控制之下 转录增加 过度表达 或形成新的杂合基因 产生致癌融合蛋白 均使细胞转化 基因扩增：基因拷贝数增加 产物过度表达,2. 肿瘤抑制基因suppressor gene 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，若其功能的丧失则促进细胞的肿瘤性的转化。肿瘤的发生是癌基因的激活与肿瘤抑癌基因的失活共同作用的结果。,Rb基因 定位于染色体13q14，在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。 通常Rb结合E2F，阻止转录； CDK4/6使Rb高磷酸化 解离E2F 进入S期。

22、 Rb蛋白异常 E2F转录失控 细胞持续地处于增殖期，并可能由此恶变。,P53基因 定位于17号染色体。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化bax使细胞凋亡。 P53基因的点突变或丢失，可引起异常的P53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，导致细胞增生和恶变。,3.凋亡调节和DNA修复基因 Bcl-2 抑制细胞凋亡 Bax 促进细胞凋亡 正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型P53可诱导Bax表达而使细胞凋亡。 DNA修复：切除修复 核苷酸切除和碱基切除修复； 复制中的碱基错配可被DNA多聚酶校

23、对功能清除， 否则由 错配修复机制修复,遗传性DNA修复基因异常 如着色干皮病 不能修复UV所致的DNA损伤 皮肤癌 4. 端粒和肿瘤 正常染色体末端的一段DNA重复序列称端粒。体细胞大约能复制50次。瘤细胞内含端粒酶而持续复制。,5.多步癌变的分子基础,发病机制总结： 1 基因病 2 单克隆增生的结果 3 内外致癌因子致癌基因激活、抑癌基 因失活导致细胞恶性转化 4 长期分阶段多基因突变积累的结果 5 机体免疫监视功能丧失,第十一节 环境致瘤因素,一、环境致癌因素及机制 （一）化学致癌因素 致癌特点： （1）分直接和间接作用致癌物。 （2）所有的化学致癌物都具有亲电子结构的基团。能与细胞大分子的亲核基团共价结