免疫耐受与免疫调节ppt课件

1、.,1,第十讲 免疫耐受与免疫调节,.,2,免疫耐受 (immune tolerance) 主 要 内 容,(一)免疫耐受的概述 (二)免疫耐受的诱导条件和形成 机制 (三)免疫耐受的建立、维持和终止,.,3,（一）免疫耐受的概述,免疫耐受：是指机体免疫系统接触后所表现的特异性免疫无应答或低应答现象。 即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答 免疫特异性、获得性、记忆性 分天然免疫耐受和获得性免疫耐受,.,4,1945年，Owen,免疫耐 受的研 究简史,5,.,Medawar胚胎诱导耐受实验（1953年）,6,.,免疫原,耐受原,免疫原,耐受原,免疫反应,+,

2、-,4-6周,4-6周,7-14天,7-14天,免疫正应答,免疫负应答,.,7,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身,.,8,耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的抗原。 同一抗原物质在不同情况下可为耐受原或免疫原，主要取决于抗原的理化性状及剂量，免疫途径和被免疫个体的遗传背景等。,.,9,完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、B细胞耐受。 不完全耐受/耐受分离：机体仅出现T细胞或B细胞耐受。,.,10,T细胞耐

3、受与细胞耐受的比较,细胞耐受细胞耐受 耐受形成较易较难 耐受诱导期较短（天）较长（约天） 耐受维持时间较长（天）较短（天） 耐受原种类抗原和抗原 抗原高剂量可耐受可耐受 低计量可耐受不耐受 抗原高剂量不耐受可耐受 低计量不耐受不耐受 主要耐受机制中枢克隆清除克隆流产 外周缺乏共刺激分子抑制g表达 致克隆失能致克隆失能,.,11,免疫耐受与免疫抑制的区别,免疫耐受免疫抑制 直接原因特异性免疫细胞被排除免疫细胞发育缺损 或不能被活化或增殖分化障碍 发生机制免疫系统未成熟，免疫力先天免疫缺陷，应 减弱，抗原性状改变而用线，免疫抑 诱生制药物等 特异性针对特异抗原无,.,12,（二）免疫耐受的诱导条件

4、和形成机制,、诱导条件：抗原因素 1） 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2）抗原剂量 T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,.,13,.,14,3）抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射 4）其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受,.,15,机体因素,* 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期 新生期 成年期 * 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏

5、成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,.,16,* 中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,、形成机制,.,17,中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）,胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触（自身）抗原相应自身反应性淋巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞（forbiddenclone）或发生凋亡成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原产生应答）,.,18,ossal，细胞克隆流产（clonalabortion）学说： 骨髓细胞发育早期，若前

6、细胞在发育为细胞之前接触抗原，则细胞发育即终止，导致细胞中枢耐受。,.,19,itetta，BCR抑制学说： 未成熟细胞表面mIgM接触抗原可启动细胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特异性细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。 失能的细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。,.,20,外周免疫耐受: 克隆忽略 (clonal ignorance) 克隆失能 (clonal anergy) 共刺激信号缺乏 启动凋亡信号导致克隆凋亡 独特型网络调节,信号转导通路关闭,.,21,（三）免疫耐受的建立、维持和终止,免疫耐受的建立和维持 首要条件：耐受原持续存在 机体因素：胚胎期或新生期,

7、联合应用免疫抑制剂,.,22,免疫耐受的终止 耐受原被清除 设计新型分子疫苗,.,23,免 疫 调 节 （immune regulation）,免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。,.,24,免疫干预(immune intervention):对生理和病理性应答的人为介入。 对免疫调节的认识构成人工干预的理论依据。,免疫干预,.,25,基因水平：MHC分子，非MHC分子 分子水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因子 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞、调节性

8、受体 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性,不同水平的免疫调节,.,26,抗原的化学性质不同，所诱导的免疫应答类型也不同： 蛋白质 多糖及脂类抗原 核酸 抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免疫应答的性质和强度,一、抗原的调节作用,分子水平的免疫调节,.,27,二、抗 体 的 调 节 作 用,封闭抗原 介导抑制性受体交联,.,28,抗体封闭抗原的作用,可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。,.,29,封闭抗原受体交联,.,30,三、补体与免疫调节,补体活化的调节 补体活性片

9、段自发灭活 补体调节蛋白 补体活化片段介导免疫调节 调理吞噬、免疫黏附,.,31,四、细胞因子与免疫调节,细胞因子调控免疫细胞发生和发育 细胞因子的双向免疫调节 正调节 负调节 调控Th细胞分化和免疫应答类型 机体对细胞因子表达的调控 细胞因子信号转导抑制因子（）,.,32,独特位（idiotope）：存在于Ig、TCR、BCR分子中，与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位。 独特型（idiotype,Id）：同一分子所有独特位的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）。,独特型-抗独特型抗体网络,.,33,抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生抗

10、体称为抗独特型抗体（anti-idiotype, AId)。独特位主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区型和针对CDR的型。,.,34,独特型和抗独特型抗体(抗体模型),.,35,抗原内影像（internal image）,Ab2b因其抗原 结合部位与抗 原表位相似， 并能与抗原竞 争性地和Ab 结合，故又称 为抗原内影像。,Ab2b,36,.,独特型和抗独特型网络,免疫应答逐渐减弱,.,37,独特型与抗独特型的免疫调节,正调: 内影像组的独特型可模拟抗原，增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。 负调： 独特型与抗独特型网

11、络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。,.,38,1. 正调节： 抗原提呈：MHC 提供共刺激分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化 2. 负调节： 抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答 不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受,一、APC细胞的免疫调节作用,细胞水平的调节作用,.,39,T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。,二、T细胞的免疫调节作用,.,40,T

12、h1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,.,41,Th1与Th2细胞的相互抑制作用,.,42,具有负调节功能的细胞亚群 细胞（reg），r和h细胞： 直接接触，分泌抑制性细胞因子等抑制效应性细胞活化增殖和效应。,.,43,（activationinducedcelldeath，活化诱导的细胞死亡） 细胞应答中，激活的细胞表面高表达as，可通过与自身或旁邻细胞表面as结合，介导细胞凋亡。,.,44,.,45,三、B细胞的免疫调节作用 （1）正调节： 抗原提呈 分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育 分泌抗体: 促进调理 （2）负调节

13、： 分泌IgG, 形成IC：BCR与FcgRII交联,.,46,四、NK细胞的调节作用 （1）正调节： 可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能； （2）负调节： 可显著抑制B细胞分化及产生抗体； 某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。,.,47,激活性受体和抑制性受体,某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体。 激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif，ITAM），能启动免疫细胞的活化。 抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine

14、based inhibitory motif，ITIM），能抑制免疫细胞的活化。,.,48,49,.,免疫细胞的激活性和抑制性受体,.,50,整体水平的免疫调节,神经、内分泌系统对免疫系统的调节 免疫系统对神经、内分泌系统的影响,一、神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节,.,51,神经、内分泌系统对免疫系统的调节： 免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体。 肾上腺皮质激素可抑制免疫应答 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答,.,52,免疫系统对神经、内分泌系统的影响： 免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。 免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-a促进星形胶质细胞表达脑啡肽； 淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放。,.,53,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系