血液透析患者皮肤病变及处理策略

1、血液透析患者的皮肤病变及处理策略,刘峻,长沙市中心医院血液净化中心,2018年5月30日 湖南长沙,主要内容,皮肤的结构与功能,尿毒症患者常见的皮肤病变,尿毒症瘙痒症,钙化防御,背 景,维持性血液透析患者大多存在不同程度的皮肤问题，发生率接近100%，主要表现为皮肤瘙痒、皮肤坏死和感染、皮肤硬化及色素沉着。可以影响患者的生活质量，导致患者焦虑、抑郁和睡眠障碍，是患者主观舒适度降低的重要原因。不仅严重影响患者生活质量，而且会直接导致死亡率增加。,皮肤的结构与功能,皮肤是人体最大的器官 总重量约占体重的16%，面积在成人约1.52平方米。 由表皮、真皮及皮下组织、皮肤附属器 、神经、血管、淋巴管等

2、构成。,皮肤的生理功能,提供人体与外界环境的保护屏障； 感觉功能：痛、温、触、压觉 感受外界环境的刺激，做出逃避等防御反应 调节体温功能： 通过毛细血管血管扩张，增加散热 通过汗腺分泌汗液，蒸发散热 代谢功能：胆固醇在皮肤代谢产生维生素D 免疫功能：皮肤中含有丰富的淋巴细胞，朗汉氏细胞，血管内皮细胞，肥大细胞，巨噬细胞，成纤维细胞等。,尿毒症患者常见的皮肤病变,尿毒症瘙痒症uremic pruritus,流行病学,欧美日等发达国家36%-50%透析患者存在中到重度皮肤瘙痒,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: internati

3、onal results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505,瘙痒的发病机制,引起皮肤瘙痒的化学介质： 组胺、 5-羟色胺、缓激肽、P物质、前列腺素E1、白三烯、阿片样肽等 痒的受体：为位于表皮与真皮交界处的游离无髓神经纤维，呈网络状分布。 可能与疼痛通过共同的C类感觉神经纤维传导； 脊髓后角细胞的感觉神经元 ，对侧脊髓丘脑束，对侧丘脑，大脑皮层产生痒觉；,尿毒症瘙痒的发病机制,内环境紊乱 氮质代谢产物：对皮肤的刺激、

4、使皮脂腺及汗腺萎缩，皮肤角化层水份减少，使皮肤出现不同程度的干燥、脱屑而引起瘙痒。 血浆组胺水平增高； 电解质紊乱：活检发现尿毒症瘙痒患者皮肤钙、磷、镁含量增高，而紫外线照射后，不仅可以缓解瘙痒，且皮肤磷含量明显下降。 继发性甲状旁亢：可致高钙血症、刺激皮肤肥大细胞释放组胺。 2微球蛋白潴留，可导致周围神经病变。,尿毒症瘙痒的发病机制,免疫炎症假说 尿毒症瘙痒患者血清中的C反应蛋白、IL-6、辅助T淋巴细胞等炎症指标较无瘙痒者增加，提示存在炎症状态。有研究应用沙利度胺和他克莫司等免疫抑制剂治疗，可以明显减轻患者的瘙痒症状。 血中阿片样物质增加 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，与皮肤瘙痒

5、的感觉传导密切相关。 周围神经病变 合并皮肤瘙痒的尿毒症患者，约63.8%存在周围神经病变，如深、浅感觉障碍、不宁腿综合征、肌力减退等症状。,尿毒症瘙痒的发病机制,血液透析 过敏因素：肝素、软化管路的增塑剂、消毒剂如环氧乙烷、胶布、络合碘等可刺激透析患者皮肤肥大细胞增殖，释放组胺，诱发皮肤瘙痒。 透析膜可以活化补体，使补体激活产物C3a、C4a、C5a增多,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺 透析用水不纯，导致尿毒症患者微炎症状态 透析液中的钙、镁离子,尿毒症瘙痒的临床后果,影响睡眠，导致患者焦虑、抑郁,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis pat

6、ients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505,尿毒症瘙痒的临床后果,是死亡率增加的独立危险因素,Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Ne

7、phrol Dial Transplant (2006) 21: 34953505,尿毒症瘙痒的临床后果,反复搔抓导致皮肤病变：结节性痒疹，苔藓样病变、继发感染,尿毒症瘙痒的临床评分,视觉模拟评分（VAS）,方法是使用长约 10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，分别代表无瘙痒和难以忍受的瘙痒，将有刻度的一面背向患者，患者根据自身瘙痒的程度，滑动标尺，医生根据标尺所在位置予以评分。,尿毒症瘙痒的临床处理,原因分析,透析是否充分，尿素清除指标spKTV 1.2 有无高钙、高磷血症 有无高PTH血症 是否存在过敏因素， 血清IGE水平 是否存在其他瘙痒性皮肤疾病

8、,尿毒症瘙痒的临床处理,基础治疗 充分血液透析， 使 spKTV 达1.2-1.4 采用生物相容性好的透析膜 高通量血液透析、血液滤过、血液灌流 降低透析液钙、镁离子浓度 低温透析等 控制钙磷水平、治疗继发性甲旁亢,尿毒症瘙痒的临床处理,局部治疗： 忌用碱性肥皂，可采用婴儿沐浴露，避免皮肤刺激 皮肤润滑剂（不含香水及其他 添加剂）可以提高角质层的水合作用 月见草油 （富含 - 亚麻酸等必需脂肪酸）、鱼油、橄榄油、红 花油 外用0.025%辣椒素软膏。辣椒辣素通过消耗C型感觉神经末梢的P物质蓄积来缓解瘙痒。 0.03%他克莫司软膏：抑制IL-2的产生，治疗难治性皮肤瘙痒。,物理治疗 中波紫外线疗

9、法，波长280-315nm，每周全身照射3次。 桑拿浴：通过刺激汗腺分泌汗液对抑制瘙痒有一定作用。 针灸治疗 睡前温水洗浴 中药洗浴 如艾叶水,药物治疗 加巴喷丁：是一种用于抗惊厥的-氨基丁酸类似物。每次透析后给予100-300mg，能显著减轻瘙痒程度，但应注意其神经毒性，如眩晕、嗜睡、昏睡，应从100mg低剂量开始使用。是目前唯一有循证医学依据的治疗尿毒症瘙痒症的药物。 普瑞巴林：是加巴喷丁同类药物，适用于不能耐受加巴喷丁的患者。75mg 每周3次，透析后给药。 阿片受体拮抗药：纳曲酮等，有一定疗效。 抗组胺药：如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、氯雷他定等，疗效并不理想。,药物治疗 5-

10、HT3受体拮抗剂：研究表明托烷司琼、昂丹司琼疗效并不满意，但格拉司琼可以减轻尿毒症瘙痒症状。 白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特 镇静催眠药（如氯硝西泮、阿普唑仑） 口服活性炭 沙利度胺,小 结,尿毒症瘙痒症，在维持性血液透析患者中发病率高，影响患者的主观舒适度、导致患者焦虑、抑郁等情绪障碍，是透析患者死亡率增加的独立危险因素。 临床处理包括基础治疗、局部治疗、药物治疗等综合治疗措施。 加巴喷丁是目前治疗尿毒症瘙痒症明确有效的药物之一。,钙化防御calciphylaxis,概述,钙化防御(calciphylaxis又称钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy,

11、 CUA)：,以皮下脂肪层和真皮层小血管钙化阻塞为特征的一种少见、但致死性的血管钙化性疾病；可以导致剧烈疼痛及缺血性皮肤坏死。 预后不佳：确诊后生存时间基本小于1年。 尿毒症患者存在很高比例的骨外钙化，如心脏、血管钙化，但钙化防御不是普通的血管钙化。,Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.,N Engl J Med.2018 May 3;378(18):1704-1714,钙化防御(calciphylaxis）历史,1961年，Selye首次提出钙化防御的概念,Cutaneous calcification 进展性皮肤钙化 钙化防御calciphylax

12、is Phylactic reaction 逐渐适应的防御反应,钙化防御(calciphylaxis）历史,1968年，anderson等首次报道1例尿毒症患者发生钙化防御。 1998年，Coates等发现本综合征与患者血管壁的钙沉积有关，且多见于尿毒症，因此命名为钙性尿毒症性小动脉病calcific uremic arteriolopathy, CUA 。 但是钙化防御的发病不仅见于尿毒症患者，也可出现在急性肾损伤、慢性肾脏病早期、肾移植患者或某些肾功能正常的患者，因此目前认为钙化防御的命名比钙性尿毒症性小动脉病更为合适。,尿毒症患者钙化防御的年发病率： 德国：4/10000 日本：1/10

13、000 美国：35/10000 好发于50-70岁患者，女男，60-70%为女性患者。 近年来发病率有所增加，可能原因为不规范应用含钙磷结合剂或活性维生素D，也可是医务人员对该疾病的认知度提高。,Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.,N Engl J Med.2018 May 3;378(18):1704-1714,钙化防御的危险因素,终末期肾病 女性 肥胖 糖尿病 高钙血症 高磷血症 高PTH血症 无动力性骨病 碱性磷酸酶升高 维生素k缺乏 肝胆疾病 血栓形成倾向,自身免疫疾病 低蛋白血症 转移癌 基因多态性 铝暴露 皮肤创伤 反复低血压 体重快速减

14、轻 暴露于紫外线 POEMS综合征 药物（华法林、钙剂、维生素D、铁等）,钙化防御发病机理,可能机理： 危险因素的存在：高血钙、高血磷和钙磷乘积升高 高pth血症等 钙化促发因素与于钙化抑制因素失衡 促发因素：骨形成蛋白2（BMP2）、骨形成蛋白4（BMP4）、血管内皮生长因子A(VEGF-A) 抑制因素：依赖维生素K羧化的基质GLA蛋白（MGP） 胎球蛋白A 焦磷酸盐 骨形成蛋白7 （BMP7） 创伤、针刺、低血压等触发因素,钙化防御发病机理,临 床 表 现,疼痛性缺血性皮肤病变 早期：皮肤硬结、紫癜或网状青斑伴剧烈疼痛或触觉过敏,临 床 表 现,疼痛性缺血性皮肤病变 晚期：伴焦痂形成的溃疡

15、，组织坏死、指端坏疽，继发败血症,临 床 表 现,内脏缺血性病变 肠道：腹痛、肠坏死 胰腺：胰腺炎 心肌：心肌损伤 骨骼肌：肌肉疼痛,临 床 表 现,影像学检查 骨外小血管钙化,临 床 表 现,组织病理 皮下脂肪组织及真皮层小血管钙化、血管内膜纤维增生、微血管血栓形成、脂肪组织坏死、间隔性脂膜炎,临床分类,中央型： 好发于富含脂肪组织的区域，如乳房、腹部、大腿、等。,临 床 分类,外周型： 累计肢体末端、阴茎,诊 断,典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索 典型的皮肤损害，存在高危因素、高PTH血症、高血钙、高血磷、高钙磷乘积4.52(mmol/L)2,或55(mg/L)2，影像学提示血管钙化

16、即可作出临床诊断。 不典型病例，需行皮肤细针穿刺活检。 需排除其他引起钙化防御样皮损的疾病,钙化防御的治疗,疼痛管理：通常患者疼痛剧烈，鸦片类止痛药可能效果不佳，需同时应用加巴喷丁、氯胺酮、脊髓麻醉。 加强心理护理，防自杀行为 创面处理:清除渗出及坏死组织，预防感染 高压氧治疗 处理蛋白能量消耗（PEW），纠正低蛋白血症,钙化防御的治疗,清除危险因素： 纠正钙磷代谢紊乱:血清磷1.78mmol/L,血钙2.37mmol/L,钙磷乘积4.52(mmol/L)2。 停用活性维生素D，钙剂，含钙磷结合剂 低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度 1.25mmol/L) 延长透析时间、增加透析频率 治疗继发

17、性甲状旁腺功能亢进 西那卡塞、甲状旁腺切除术 停用华法林 避免同一部位反复皮下注射。,钙化防御的药物治疗,硫代硫酸钠(sodium thiosulfate,STS)： 2004年首次报道用STS来治疗钙化防御。 依据：硫代硫酸钠可以治疗钙性尿路结石、肿瘤钙化、肾脏钙化 机理：与钙螯合，形成小分子硫代硫酸钙，其血液中溶解度是钙盐的25010万倍，从而容易被透析清除；促使、增加已经沉积在血管壁的钙盐溶解 硫代硫酸钠具有抗氧化作用 诱导血管内皮细胞一氧化氮的合成，因此具有血管舒张功能 抑制脂肪细胞诱导的血管平滑肌细胞钙化,硫代硫酸钠治疗钙化防御的临床研究(74例),Sagar U. Nigwekar

18、 et al. Sodium Thiosulfate Therapy for Calcific Uremic Arteriolopathy Clin J Am Soc Nephrol 8: 11621170, 2013.,剂量：生理盐水 100ml+硫代硫酸钠12.5-25g iv gtt tiw，每次透析最后30-60分钟内输注。 疗程：有效者2周内疼痛明显缓解, 炎症逐渐消退、溃疡愈合，部分患者用药达1年。 副作用：容量负荷加重、低钙血症、QT间期延长、低血压、恶心、呕吐、代谢性酸中毒等。,用法及疗程,二磷酸盐（bisphosphonates） 2004年首次报道二磷酸盐能够有效治疗钙化防

19、御，可能机理： 增加骨保护素、抑制NF-B途径,抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收、抑制骨的高转运；降低钙磷水平； 抑制碱性磷酸酶活性，减少钙化； 抑制磷的转运、钙磷结晶的形成； 抗炎效应。 Monney P et al. Rapidimprovementofcalciphylaxisafter intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant.2004 Aug;19(8):2130-2. Ross EA. Evolution of treatment strategies forcalciphylaxis. Am J Nephrol.2011;34(5):460-7,钙化防御的药物治疗,钙化防御的药物治疗,Jos-Vicente Torregrosa et al. Clinical management of calcific uremic arteriolopathy before and afte