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文档简介
1、,2,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生症,解放军总医院内分泌科母义明,主要内容,类固醇激素的代谢,疾病的发病机制,2,1,临床特点和诊断要点,治疗目的和策略,4,3,治疗中观察项目和注意事项,解放军总医院内分泌学习班,一,类固醇激素的代谢,解放军总医院内分泌学习班,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone,去氢表雄酮DHEA,孕酮Progesterone,雌二醇Estrodiol,睾酮Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticoster
2、one,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质醇,Cortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OHProgesterone,雌酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,一,类固醇激素的代谢,解放军总医院内分泌学习班,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone,去氢表雄酮DHEA,孕酮Progesterone,雌二醇Estrodiol,睾酮Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-De
3、oxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OHProgesterone,雌酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP11B1,StAR,3b-HSD3b-HSD,CYP21,17b-HSD,CYP17,CYP17,皮质醇,Cortisol,a,5,下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节,血皮质醇和尿游离皮质醇降低,临床特征,具体表现,生化特点,1.厌食、恶心、呕吐、腹泻2.体力差、容易感冒3.血压偏低,二,肾上腺皮质功能减退,伴有或轻度性发育异常,血AC
4、TH水平增高,1.男性性早熟或女性化2.女性性不发育或男性化3.部分只有不生育或性发育无异常,皮肤色素沉着,1.全身皮肤色素沉着2.以皮肤皱褶、牙龈和掌纹明显,低血钾或高血钾低血钠或高血钠,伴有或不伴有电解质紊乱,1.血钾异常(3b-HSD高血钾,17a-OHD和11b-OHD低血钾)2.血钠异常(失盐型21-OHD低血钠),双侧肾上腺增生,各种酶缺乏的共同表现,血DHEA、雄烯二酮、雌激素、睾酮异常,伴随血压异常的生化改变,先天性肾上腺皮质增生,解放军总医院内分泌学习班,血压异常,伴有高血压或血压异常(3b-HSD和失盐型21-OHD低血压,17a-OHD和11b-OHD高血压),CT或MR
5、I检查发现双肾上腺肥大或畸形,伴随肾上腺皮质功能异常的生化改变,二,先天性肾上腺皮质增生,解放军总医院内分泌学习班,21-羟化酶缺陷症是最常见的类型,占909511b-羟化酶缺陷症(11bOHD),占5817a-羟化酶缺陷症(17a-0HD)罕见3b-羟类固醇脱氢酶(3b-HSD)和醛固酮合成酶缺陷症及其少见,相关酶缺陷的发病率,二,先天性肾上腺皮质增生,解放军总医院内分泌学习班,CAH的误诊率高,协和医院报道的94例中43例曾在外院就诊,其中8例明确诊断,18例误诊,17例诊断不明;余51例发病在北京协和医学院就诊,均明确诊断21-OHD:误诊为肾小管酸中毒1例;外阴畸形4例,真性性早熟3例
6、,先天性幽门狭窄1例17-OHD:误诊原醛症2例,格林-巴利综合征、睾丸女性化和慢性肾炎、高血压心脏病、原发性闭经、先天无子宫各1例ll-OHD:误诊为尿道下裂1例,二,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,解放军总医院内分泌学习班,发病率约为1/13000,有地域和种族差异,是最常见的CAH类型以皮质醇合成不足、失盐及雄激素分泌过多为主要表现智力正常,体力较差,易感冒无乳房发育、无月经来潮,无阴毛和腋毛生长,二,先天性肾上腺皮质增生,解放军总医院内分泌学习班,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone,去氢表雄酮DH
7、EA,孕酮Progesterone,雌二醇Estrodiol,睾酮Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OHProgesterone,雌酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP21,皮质醇,Cortisol,二,解放军总医院内分泌学习班,极度严重型,中度严重型,失盐型,非失盐型(单纯女性男性化型),产前发病,产前发病,女性假两性畸形,女性假两性
8、畸形,轻度型,经典型,非失盐型,产后发病,无症状,第二性征早现发育轻度加快女性多毛症月经紊乱,非经典型,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,二,解放军总医院内分泌学习班,占CYP21患者总数的1/4,是女性假两性畸形的最常见原因,是指患者有明显雄激素过多的表现,而无失盐的临床表现,女性表现:生殖结节扩大致阴蒂肥大轻者:阴唇阴囊皱襞未融合,尿道和阴道分别开口中度者:阴唇阴囊部分融合,则尿道口和阴道口前移,均开口于泌尿生殖窦中;如完全融合,则形成阴囊样结构,外观很像男性尿道下裂重度者:尿道开口在龟头样结构的顶部,与正常男性的阴茎结构极为相似,常被错作男性抚养男性患者:出生时外生殖器一般正常而
9、经常不被诊断。在儿童早期可表现为性早熟,假青春期,如阴毛发育和/或由于雄激素过量所致的生长加速,同时睾丸体积很小,仍为青春发育前的大小。如果不及时治疗,将导致骨骺过早闭合和成年终身高低于正常人。,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,女性,23岁,汉族,主因外阴畸形23年。,第2胎第2产,足月顺产,出生后发现有小阴茎样阴蒂,尿道开口在阴蒂下方。8岁时行“阴茎切除术”,9岁时出现身高骤长,体力正常2007年行染色体核型分析:46,XX患者现声音变粗,肤色较黑,阴毛、腋毛正常,无乳房发育血压:110/80mmHg,身高
10、:151cm,体重:48kg,BMI:21.1kg/m2,腰围:72cm,臀围:85cm,上部量:80cm,下部量:71cm,指间距:155cm全身皮肤色素沉着,乳房未发育女性外阴,阴毛呈菱形分布,尿道口位于阴蒂下方约1.5cm处,其下方可见阴道开口,阴道内有支撑物肾上腺CT平扫+增强:双侧肾上腺明显增粗肥大经阴道妇科超声:1、子宫体积小,大小约3.7cmx2.1cmx3.1cm,双卵巢多囊样改变,右卵巢大小约2.7cmx1.9cmx2.1cm,左卵巢大小约1.8cmx1.7cmx1.9cm,双卵巢内均可见多个卵泡,右侧大者直径约0.9cm,左侧大者直径约0.7cm性腺五项:T:8.23nmo
11、l/L;E2:132.53pmol/L;LH:10.87mIU/mL;0PRL:27.73ug/L;FSH:7.93IU/L血清ACTH:3.0pmol/L(0am),62.2pmol/L(8am),19.4pmol/L(4pm);0血清F25.7nmol/L(0am),147.8nmol/L(8am),121.4nmol/L(4pm),二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,卧立位实验,中剂量地塞米松抑制试验,DHEA:35430ng/ml(女性)17-OHP:0.144.28mg/dl(女性),2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟
12、化酶缺陷症,2,二,解放军总医院内分泌学习班,正常肾上腺CT平扫和增强扫描,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,肾上腺CT平扫和增强扫描,2,二,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,女性,14岁,学生,主因外生殖器两性畸形14年,患者系第2胎第2产,足月顺产其母孕期曾服“孕宝”,有化肥接触史,余无特殊满月时其母发现其外生殖器两性畸形;智力同当地同年龄段儿童无差别3岁时出现喉结,变声,力大,唇前小须;5岁时喉结明显,腋毛、阴毛生长12岁前生长迅速,近2年身高未改变;12岁时,向母亲提出想当男孩的意愿从未有月经
13、来潮,乳房未发育血压125/65mmHg,反复测血压均正常身高147.5cm,体重50.1kg,上部量73.5cm,下部量74.0cm,指尖距143cm全身肤色黑,皮肤粗糙;上唇有少量胡须,腋毛正常,阴毛浓密,喉结明显双乳晕色深,下方未触及乳核,无触痛,乳房Tanner1期阴唇阴囊皱襞部分融合,阴蒂肥大,酷似阴茎,约52.52.5cm,有类龟头,尿道开口在阴茎根部,腹股沟区未触及包块性腺五项:T:27.55nmol/l,E2:107.09pmol/l,LH:3.60mIU/ml,PRL:24.09ug/l,FSH:6.92IU/L,P:54.72nmol/l腹腔超声:子宫2.20.92.2cm
14、,卵巢右1.70.8cm,左2.41.0cm,未见明确睾丸结构15.肾上腺CT平扫加增强:双侧肾上腺增生16.染色体核型分析:46,XX,解放军总医院内分泌学习班,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,ACTH和皮质醇基础值,2011-7-11,2011-7-13,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,中剂量地塞米松抑制试验,DHEA和17-OHP的基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,骨骺已闭合,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,肾上
15、腺CT平扫加增强扫描,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,出生时发现外生殖器两性畸形,智力正常10岁前生长快,13岁后增长减慢,原发闭经。染色体:46:XX血压110/70mmHg,身高:161cm,体重:63kg,指间距154cm,上部量87cm,下部量74cm。4.说话音粗,全身皮肤色素沉着,毛发重,上唇胡须较重,下颌胡须少许,腹正中线、双下肢毳毛增多,可见喉结5.乳房发育差乳晕色素沉着6.小阴茎样阴蒂,约3cm7.妇科B超:幼稚子宫,卵巢正常8.肾上腺CT:双侧肾上腺增粗,女性,23岁,出生时发现外生殖器两性畸形,2,二,解放军总医院内分泌学习班,
16、先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,性腺激素基础值,卧立位激发RAS实验,DHEA和17-OHP的基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,1.两性畸形,男性阴毛分布2.阴蒂肥大,女性尿道口位置3.双侧肾上腺增生,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,男,5岁,主因出生时阴茎大,生长发育快5年余入院,1.患者系“试管婴儿”,第1胎第1产,足月剖腹产,出生后Apgar评分10分2.出生时体重4.4kg,身长52cm,全身皮肤颜色较深,阴茎、阴囊较正常体积大出生后混合喂养,4月出牙,9月说话,12月会走。生长发育
17、一直较同龄儿快,4岁时身高110cm,5岁多时身高140cm,增长约30cm体力较同龄儿好,智力好,反应灵敏,学习成绩优秀血压:96/54mmHg,身高:141cm,指间距:139cm,上部量:71cm,下部量:70cm,体重31.5kg,BMI15.8kg/m2全身皮肤颜色较深,无胡须、喉结,无腋毛、阴毛生长。乳房未发育染色体46,xyMRI提示“头颅MRI未见异常”血hCG正常,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,骨龄:13岁,身高141cm,阴茎牵长约7.0cm,双侧睾丸等大,体积约3ml。阴茎、阴囊有皮褶及色素沉着,2,二,解放军总医院内分泌学习班,
18、先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,性腺激素基础值,17-OHP稀释10倍后测181ng/ml,DHEA和17-OHP的基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,肾上腺皮质激素基础值,RAS系统基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,男性,7岁,主因阴毛生长、阴茎增大3年,加重2个月入院,患儿系第1胎第1产,足月剖宫产,出生时体重5.3kg,身长58cm,外生殖器为男性,无畸形,阴茎与正常分娩儿相比无明显异常萌牙、坐、爬、走路、说话与同龄儿无明显差异,智力正常近3年身高以平均每年13cm的速度生长,近半
19、年生长速度变慢,为5/半年;2011年7月拍骨龄片示骨龄为1516岁4岁半时,出现阴毛生长,随后阴茎逐渐增大;近2个月始出现喉结、腋毛、胡须生长。上小学后,学习成绩中等,逐渐出现脾气暴躁,不合群,与同学交往困难曾查血GH和颅脑MRI、脑电图均正常血压117/73mmHg,身高164.5cm,体重48.4kg,BMI17.8kg/m2。有喉结,有腋毛生长;阴毛为Tanner分期期,阴茎牵长8,睾丸容积左4ml、右5ml,阴囊无色素沉着甲状腺功能、GH和IGF-1均正常染色体核型:46,XY,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,男性,7岁,主因阴毛生长、阴茎
20、增大3年,加重2个月入院,身高:164.5cm,阴茎牵长8,睾丸容积左4ml、右5ml,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,肾上腺皮质激素基础值,性腺激素基础值,男性,7岁,主因阴毛生长、阴茎增大3年,加重2个月入院,DHEA和17-OHP的基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,中剂量地塞米松抑制试验,GnRH兴奋试验,男性,7岁,主因阴毛生长、阴茎增大3年,加重2个月入院,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-21-羟化酶缺陷症,男性,7岁,主因阴毛生长、阴茎增大3年,加重2个月入院,下丘脑-
21、垂体MRI正常,骨龄19.5岁,肾上腺增生,二,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺陷症,解放军总医院内分泌学习班,在国内报道中发病率仅次于CYP21缺陷症的CAH,有地域和种族差异。以皮质醇合成不足、性激素分泌减少为主要表现智力正常,体力较差,易感冒经典的临床表现是男性女性化、女性发育查,无月经来潮,高血压、低血钾,解放军总医院内分泌学习班,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone,去氢表雄酮DHEA,孕酮Progesterone,雌二醇Estrodiol,睾酮Testosterone,雄烯二酮,Androstene
22、dione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质醇,Cortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OHProgesterone,雌酮,Estrone,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,3b-HSD3b-HSD,CYP17,CYP17,二,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺陷症,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,19岁,学生,主因逾青春期第二性征不发育,发现高血压、低血钾7天入院,患者为第一胎
23、第一产,足月顺产,出生时体重3.0kg,身长不详,外生殖器为女婴外观婴儿期发育与同龄儿童无差异幼儿期后身高较同龄儿童高,16岁时身高172cm,抵抗力差,易患感冒性格女性,食欲正常,7岁入小学,学习成绩优秀,和同学相处融洽,性格无明显变化16岁时发现无女性第二性征发育,无月经染色体核型为46XY妇科超声:盆腔未探及子宫、卵巢组织,并给予腹腔镜摘除睾丸(病理回报示睾丸组织,曲细精管大小不一,部分管腔闭塞,生精细胞显著减少,间质有纤维组织增生),人工阴道成形术;术中未探及卵巢及子宫间断口服雌激素共1年,乳房稍发育,自行停药一周前早晨起床出现头晕,测血压175/110mmHg,之后反复测血压均高,无
24、四肢力,发作性软瘫。发现低血钾(具体不详)10.查体血压:180/110mmHg;身高:175cm,体重:54kg,BMI17.63kg/m2,上部量84cm,下部量91cm,指尖距178.5cm11.无腋毛、阴毛生长;喉结不大,嗓音女性双乳晕色浅,下方未触及明显乳核,乳房Tanner3期;外阴呈女性幼稚型,阴唇无融合,小阴唇发育差,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,19岁,学生,主因逾青春期第二性征不发育,发现高血压、低血钾7天入院,幼稚性女性外阴,人工阴道成形术后,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺
25、乏,社会性别:女性,19岁,学生,主因逾青春期第二性征不发育,发现高血压、低血钾7天入院,生化检查:低血钾,24小时尿钾:24.3mmol,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,19岁,学生,主因逾青春期第二性征不发育,发现高血压、低血钾7天入院,24小时尿游离皮质醇:66.1nmol/24h,肾上腺皮质激素基础值,DHEA和17-OHP的基础值,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,19岁,学生,主因逾青春期第二性征不发育,发现高血压、低血钾7天入院,性腺激素基础值,RAS系统基础值,尿醛
26、固酮:7.1nmol/24h,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,12岁11月,初中学生,主因口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛1年入院,1.2006年11月无明显诱因出现口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛。2.2006年12月25日因上感发热住院,查尿蛋白3+。3.2006年12月30日出现双下肢无力,血钾波动在0.57-1.82mM,补钾治疗效果差。血压偏高,140/90mmHg,4.2007年1月19日就诊于武警总医院,予补钾、口服安体舒通等治疗,血钾波动在0.84-2.71mM,CK、CK-MB、LDH、ALT、AST
27、均显著高于正常水平5.偶有恶心、纳差、呕吐、腹泻自幼体质较弱,经常感冒发热,每次需静脉小剂量应用地塞米松治疗身高:166cm,体重:45kg,BMI:16.33kg/cm2,血压:120-146/80-96mmHg7.全身肤色较深,掌纹、指背、肘部及腋下可见色素沉着。8.无青春期发育:乳腺无发育,无阴毛腋毛,外生殖器幼稚型。四肢肌张力正常,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,12岁11月,初中学生,主因口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛1年入院,24小时尿钾:54.4mmol(07-01-24)(3400mL);89.1mmol(0
28、7-01-24)(3300ml),2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,12岁11月,初中学生,主因口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛1年入院,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,12岁11月,初中学生,主因口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛1年入院,肾上腺皮质激素基础值,性腺激素基础值,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-17a-羟化酶缺乏,社会性别:女性,12岁11月,初中学生,主因口干、多饮、多尿,夜尿增多,四肢肌肉酸痛1年入院,肾上腺CT平扫+增
29、强,二,先天性肾上腺皮质增生-11b-羟化酶缺乏,解放军总医院内分泌学习班,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone,去氢表雄酮DHEA,孕酮Progesterone,雌二醇Estrodiol,睾酮Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OHProgesterone,雌酮,Estrone,盐
30、皮质激素,糖皮质激素,性激素,CYP11B,皮质醇,Cortisol,二,解放军总医院内分泌学习班,约2/3患者有高血压、低血钾女性男性化,但一般男性化体征较弱只有阴蒂肥大,月经紊乱男性患儿出生时外生殖器发育多正常,到儿童期才出现性早熟体征4.ACTH轻度升高或正常,皮质激素低5.RAS系统受抑制,临床特点,先天性肾上腺皮质增生-11b-羟化酶缺乏,2,二,解放军总医院内分泌学习班,先天性肾上腺皮质增生-11b-羟化酶缺乏,社会性别:男性,32岁,主因发现血压升高14年,肾上腺占位8年入院,8岁时阴毛生长,9岁时出现喉结、变声,自幼阴茎发育早于同龄儿4-6岁时身高明显高于同龄儿童,10-13岁增长最快,13岁身高161cm,18岁身高162cm,近8年身高未见明显增加查体:身高偏低,发育正常;低血钾、高尿钾,性腺六项正常,ACTH、皮质醇节律正常,皮质醇、UFC水平偏低,8amACTH水平偏高、可被1mg地塞米松抑制,肾素水平受抑制、血尿醛固酮水平偏低,24小时尿CA和VMA
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