白蛋白生理药理最新进展

1、白蛋白生理药理作用 最新进展,药物的有效性,药物的有效性： 1）药效学 2）药动学 3）药剂学 4）临床有效,白蛋白的生化特征,细胞内液,细胞外液,体液 -约占人体体重60%,40%,组织间液 15%,血浆5%,蛋白质在血浆中含量远远高于组织间液 血浆总蛋白含量约为60-80g/L 其中，白蛋白含量约为35-50g/L（占血浆总蛋白的60%),白蛋白的生化特征,由585种氨基酸组成 分子量为66K 有利于结合转运功能的三级结构,6个螺旋,1个亚级结构,1个亚级结构,6个螺旋,6个螺旋,1个亚级结构,1个亚级结构,6个螺旋,6个螺旋,1个亚级结构,1个亚级结构,6个螺旋,1个结构域,1个结构域,

2、1个结构域,三级结构,Hepatology.2005;41(6) :1211-1219 (albumin 032),白蛋白的生化特征,生理情况下，白蛋白主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在（HSA-SH)，也称硫基白蛋白 HSA-SH含有许多带电的残基，如带正电的赖氨酸和精氨酸,带负电的羧酸盐,Hepatology.2005;41(6) :1211-1219 (albumin 032),白蛋白的代谢特征,肝脏合成(12-14克/天),不在肝脏内储存 由肝细胞直接分泌至窦状隙血液中,血浆中白蛋白含量（35-50克/升；约140克/50Kg体重),每天约4%的白蛋白被降解（约12-14克/天） 肝

3、脏功能、血管内外容量不影响白蛋白分解,分解途径：肠粘膜和肝脏分解代谢、肾脏排泄,白蛋白的生理功能,维持胶体渗透压 其他被忽视的重要功能 物质结合和转运 协调血管内皮完整性及通透性 抗氧化作用 抗炎作用 调节凝血 损伤修复 ,白蛋白的生理功能 -维持胶体渗透压,小动脉,小静脉,血流方向,控制血管内外液体交换的因素,有效胶体渗透压(COP),有效静水压(HP),血浆胶体渗透压 -) 组织间液胶体渗透压,血管内流体静压 -) 组织间液流体静压,取决于血浆蛋白（尤其是白蛋白）的浓度,取决于血管内血压以及组织压力,白蛋白的生理功能 -维持胶体渗透压,生理情况下 白蛋白不能从毛细血管壁滤出 水分子和晶体成

4、分（如无机盐类）可以自由地出入毛细血管内外,血浆白蛋白浓度明显大于组织间液浓度,血浆白蛋白维持70-80%有效胶体渗透压,每克白蛋白可产生5.5mmHg胶体渗透压 (球蛋白仅产生1.4mmHg胶体渗透压）,1克白蛋白约可以从组织间液中回收18ml液体,血浆,组织间液,白蛋白的生理功能 -维持胶体渗透压,5% 白蛋白溶液-等渗性白蛋白 胶体渗透压=同体积血浆COP 血管内外液体交换收支平衡 血管内扩容量=白蛋白输入量,20%/25% 白蛋白溶液-高渗性白蛋白 胶体渗透压=同体积血浆COP*4倍/5倍 组织间液回收入血管内液体血管内滤出量 血管内扩容量=白蛋白输入克数*18ml/克,1. 物质结合

5、和转运,白蛋白可以结合和转运的物质2: 脂肪酸 临床意义: 作为脂肪乳剂的载体参与营养支持治疗 药物制剂 临床意义: 参与药物(如抗生素)的疗效发挥和体内代谢 代谢产物 临床意义: 去除毒性代谢产物的“解毒剂”(新生儿溶血病,肝功能衰竭等) 金属离子 临床意义:通过与金属离子(如铁和铜)的结合来抑制金属催化的促氧化/过氧化损伤,X线衍射晶体图证实,白蛋白上有七个位点可以结合人体必需不饱和脂肪酸1,1.J Mol Biol.2001;314(5):955-960 2.Hepatology.2005;41(6) :1211-1219 (albumin 032),2. 协调血管内皮完整性及通透性,C

6、ontrasting Effects of Colloid and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability -胶体和晶体复苏溶液对心血管通透性作用的对照研究 Anesthesiology. 2006;104:1223-1231(albumin 024),研究设计,体外,A 组,B 组,脱“多糖-蛋白质复合物(EG)” (Endothelial Glycocalyx)处理,不同胶体/晶体复苏液体灌注,20分钟断流,不同胶体/晶体液体再次灌注,-晶体溶液: 0.9% NaCl 溶液 -胶体溶液: 5% 白蛋

7、白溶液 6% HES 130/0.4 (万汶),观察点: -血管内液体漏出量 -血管内皮表层完整性 -组织水肿情况,A组:血管漏出量受灌注压力影响 0.9%NaCl 6% HES 5% 白蛋白 B组(脱EG处理): 血管漏出量受灌注压力影响 0.9%NaCl 6% HES 5% 白蛋白 脱EG处理后,白蛋白组和HES组的灌注压对血管漏出量的影响增大; 生理盐水组没有任何改变,Contrasting Effects of Colloid and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability,断流前灌注观察结果,

8、Anesthesiology. 2006;104:1223-1231 (albumin 024),断流前灌注观察结果,A组(无脱EG处理): 对血管漏出液的胶体浓度和含量分析显示,5%白蛋白的漏出量 明显低于6% HES 130/0.4,提示对于EG完整的血管内皮,白蛋白较人工胶体更少漏 出至血管外,Contrasting Effects of Colloid and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability,Anesthesiology. 2006;104:1223-1231 (albumin 024)

9、,A组:灌注压相同情况下,每分钟形成漏出液量 0.9%NaCl 6% HES 5% 白蛋白 B组(脱EG处理): 灌注压相同情况下,每分钟形成漏出液量同样0.9% NaCl最多,5% 白蛋白最少 组间比较,只有EG完整的5%白蛋白组持续保持极低的漏出水平, 并与所有脱EG组存在统计学显著差异,Contrasting Effects of Colloid and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability,断流后再灌注观察结果,Anesthesiology. 2006;104:1223-1231 (album

10、in 024),Contrasting Effects of Colloid and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability,断流后再灌注后观察结果,高倍电镜照片证实,5%白蛋白血管灌注后组织间隙密度最高(提示无水肿存在), 6% HES血管灌注和0.9% NaCl血管灌注后组织间隙密度降低, (提示有水肿存在),Anesthesiology. 2006;104:1223-1231 (albumin 024),2. 协调血管内皮完整性及通透性,Contrasting Effects of Colloid

11、 and Crystalloid Resuscitation Fluids on Cardiac Vascular Permeability -胶体和晶体复苏溶液对心血管通透性作用的对照研究 Anesthesiology. 2006;104:1223-1231 (albumin 024),EG是血管内皮表层的重要组成部分,内含许多带负电的基团(如硫酸盐),EG,白蛋白含有带正电的残基(赖氨酸和精氨酸),EG吸附白蛋白后共同形成血管内皮表层(ESL)-防止液体漏出血管外的重要屏障,*人工胶体不参与ESL的构成，因此防止液体漏出至血管外的作用远次于白蛋白 *晶体溶液进出血管内外不受 ESL的限制,

12、结论,白蛋白,3. 抗氧化作用,结合和转运具抗氧化剂作用的物质 (胆红素和NO),提供支持性抗氧化作用,清除炎性细胞衍生的氧化剂(过氧化物和次氯酸),减少氧化应激反应,结合金属离子(铜、铁、钒、钴、镍)，减少其催化的过氧化损伤反应,白蛋白可以通过多种途径减少体内损伤性氧化反应，发挥抗氧化保护，极大程度地维护了危重症患者体内内环境的平衡,Hepatology.2005;41(6) :1211-1219 (albumin 032),无明显中性粒细胞活化反应，提示存在抗炎作用,中性粒细胞活性显著增高，提示存在促炎性反应,4. 抗炎作用,出血性 休克模型,研究证实，白蛋白通过调节炎症细胞的信号表达而发

13、挥抗炎作用，可以有效减低危重症患者的炎性损伤(如肺损伤),Resuscitation. 2004 Jan;60(1):91-9,5. 调节凝血,（P=0.0001）,白蛋白组,无管道涂层组,肝素涂层组,血小板计数绝对下降百分比,60例心脏手术患者随机对照研究分析1,5% 白蛋白,3% HES,79例CPB手术患者对照研究分析2,（P0.02）,白蛋白用作体外循环手术预充液的原理：,在循环管道上形成涂层,减少血小板的接触激活,保护循环中血小板数量,减少术后出血,研究证实 “每100ml预充液中加入0.0375g白蛋白即可对血小板起保护作用2”,1.Perfusion. 1999 May;14(3

14、):195-200. 2.Michael E et al.colloid choices in the cardiovascular surgery patient.a cme/cpe/ce monograph;2002,6. 损伤修复,血浆蛋白 （50%以上为白蛋白）,组织蛋白 （组织修复）,在组织损伤(如手术伤口)等情况下，白蛋白可以作为氮源为组织修复提供营养 此外，脑外科研究发现：“当血脑屏障破坏后，血浆中白蛋白可直接与星形细胞接触，诱导星形细胞移行至脑血管损伤区，不断分裂增殖形成胶质疤痕而修复血脑屏障1,2”,1.实用神经疾病杂志2004年11月第7卷第6期：12-13 2.Proc.

15、 Nalt. Acad.Aci.1995;92:1426-1430 (albumin 035),小结：白蛋白的生理功能,维持胶体渗透压 其他被忽视的重要功能 物质结合和转运 协调血管内皮完整性 及通透性 抗氧化作用 抗炎作用 调节凝血 损伤修复 ,白蛋白在危重症的作用不仅仅是扩容,5% 白蛋白 25% 白蛋白,5%-等渗性白蛋白溶液 渗透压与正常生理血浆相等 扩容同时不影响组织间液量 类似生理血浆，对组织器官内环境恒定无影响 适用范围：,血管内容量低且血管外容量正常 脏器功能不全（如心功能不全） 移植器官灌注、体外循环预充、血浆置换（人工 肝)等,25%-高渗性白蛋白溶液 渗透压是正常生理血浆的5倍 扩容同时削减组织间液量 高浓度白蛋白，物质结合和