抗生素基础知识.ppt

1、抗生素的基础知识,由细菌、病毒、支原体、衣原体等多种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，因此抗菌药物也就成为临床最广泛应用的药物之一,抗菌药物常见类型,青霉素类 头孢菌素类 其它内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 林可霉素和克林霉素 多肽类 其它抗菌药物,抗菌药物作用机制,干扰细菌细胞壁合成：如-内酰胺类抗生素 增加细菌胞浆膜通透性：如多黏菌素类、制霉菌素和两性霉素B 抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类、四环素类（作用于30S亚基 ）、大环内酯类、氯霉素、林可霉素 （作用于50S亚基 ) 抗叶酸代谢：干扰敏感细菌叶酸合成,如磺胺类药和甲氧苄啶 抑制核酸代谢：抑制

2、RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成如利福平；抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制如喹诺酮类,-内酰胺类抗生素,分为：青霉素类、头孢菌素类和其它-内酰胺类 -LAs的作用机制为：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损。敏感菌体内渗透压高，使水内渗，以致菌体膨胀、裂解、死亡,细菌耐药机制：一般细菌不易产生，但金黄色葡萄球菌最易产生 产生水解酶：细菌产生-内酰胺酶使抗生素-内酰胺酶环水解裂开而灭活 与药物结合：广谱青霉素和第二、三代头孢与-内酰胺酶迅速牢固结合，使其停留于胞膜外，不能进入靶位发挥作用 改变PBPs：结构改变、数量增加或产生新的PBPs

3、，使药物与PBPs结合减少 改变菌膜通透性：使抗生素不能或很少进入作用靶位,青霉素类,青霉素的基本结构是母核6-氨基烷酸（6-APA），6-APA是由一个噻唑环（A）连接-内酰胺环（B）组成，-酰胺环是维持抗菌活性的最基本结构 是一种杀菌药 对静止期细菌作用弱，对繁殖期细菌作用强 对G-杆菌作用弱 对人体毒性小 价廉,一、窄谱青霉素类（ penicillin G，苄青霉素）,对大多数G+菌、G-球菌、放线菌、螺旋体均有强大抗菌作用。敏感菌具体如下：,1.G+球菌：葡萄、肺炎、溶血性和草绿色链球菌,2.G+杆菌：白喉、炭疽及厌氧如破伤风、荚膜,3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌,4.螺旋体：

4、钩端、梅毒、回归热螺旋体,5.放线杆菌：牛放线杆菌,是上述敏感菌所致感染的首选药,二、耐酸青霉素,青霉素V，抗菌谱与青霉素G相同 抗菌活性不及青霉素G 耐酸、口服吸收好 易被青霉素酶水解，故对大多数金葡菌无效、不宜用于严重感染,三、耐酶青霉素,主要用于耐青霉素的金葡菌感染 对肺炎球菌、链球菌属、脑膜炎球菌和对青霉素敏感的葡萄球菌抗菌作用较青霉素为差 氯唑西林(邻氯青霉素) 苯唑西林（苯唑青霉素）（oxacillin，新青霉素) 双氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin）,四、广谱青霉素,对G+及G-菌都有杀菌作用，耐酸可口服，但不耐酶： 氨苄西林 （氨苄青

5、霉素）（ampicillin） 阿莫西林（羟氨苄青霉素）（amoxicillin） 海他西林、美坦西林等,阿莫西林(君尔清)： 抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌、幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苄西林强 胃肠道吸收较氨苄西林好 治疗下呼吸道感染效果超过氨苄西林,头孢菌素类,抗菌谱广，亦属繁殖期杀菌剂 对肠球菌和脆弱类杆菌的作用甚微 杀菌力强 过敏反应少 对胃酸及-内酰胺酶稳定等优点 较重的革兰阳性菌感染宜选第一代头孢，而较重的革兰阴性菌感染宜选第三、四代头孢,第一代头孢菌素,理想的为头孢唑啉，适用于感染较重的病例 头孢拉定的抗菌作用较弱，单药用于肺炎及更轻的感染,适用于老年人、新生儿、浮

6、肿、心功能不全、高血压等患者 头孢噻啶肾脏毒性明显，一般不予应用， 头孢硫脒对肠球菌具独特的抗菌作用,第二代头孢菌素,对革兰阳性球菌活性（葡萄球菌）较一代差； 对流感杆菌和淋球菌所产的内酰胺酶稳定； 对革兰阴性杆菌敏感谱扩大： 敏感：大肠杆菌、肺炎杆菌、奇变杆菌、普鲁菲登菌； 部分敏感：普变杆菌、肠杆菌属、沙门菌、枸橼酸菌 耐药：沙雷菌（大多），绿脓杆菌和不动杆菌完全耐药,头孢呋辛（cefuroxime 西力欣、力复乐）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好 对细菌产的一内酰胺酶极其稳定 几无肾毒性 能顺利透过血脑屏障 既有注射又有口服制剂,第三代头孢菌素,头孢噻肟 (cefotaxime

7、) 对G(+)菌有效，对肠杆菌科细菌的作用优于其他三代头孢，但对绿脓杆菌作用差 头孢哌酮 (cefoperazone)主要由胆道排泄(80%),对绿脓杆菌的效果仅次于头孢他啶 头孢曲松 (ceftriaxone)半衰期长达小时 头孢他定 (ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显,第四代头孢菌素,头孢吡肟（Cefepime马斯平）对多种内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强.对绿脓杆菌的抗菌活性与头孢他定相当 头孢匹罗（cefpirome)对内酰胺酶较稳定,与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆

8、菌科细菌仍敏感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿,对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种内酰胺酶高度稳定,其他-内酰胺类抗生素,(一) 头霉素类 Cephamycins 头孢西丁(cefoxotin) 头孢美唑（Cefmetazon) 头孢米诺(Cefminoxine) 头孢拉他（Moxilactam) 头孢特点抗厌氧菌 耐受ESBL,相当于二代头孢,相当于三代头孢,(二) 内酰胺酶抑制剂 与青霉素头孢菌素合用可保护 一内酰胺类抗菌药不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用 主要包括克拉

9、维酸（clavulanic acid）、舒巴坦 （sulbactam）和他唑巴坦（tazobactam）,(三)炭青霉烯类 适用于多重耐药或产-内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染，耐药菌感染和免疫缺陷者感染 产菌株感染疗效最佳的品种,美罗培南对人类肾去氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂合用； 对葡萄球菌和肠球菌作用稍弱于亚胺培南。对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南更强 分支杆菌对其敏感 对厌氧菌活性与泰能相仿 且中枢毒性比泰能明显低,(四)单环类 氨曲南，其抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌、流感杆菌、气单胞菌属，淋球菌等具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌也有较好的作用 但不动杆

10、菌属、产碱杆菌和各种厌氧菌对本品的敏感性差 不诱导细菌产生-内酰胺酶，对酶稳定 可透过血脑屏障；毒性低微；对青霉素或头孢菌素过敏者可选用该品 适用于严重的革兰阴性菌感染，对粒细胞减少等免疫缺陷者感染均可获良好疗效.合并革兰阳性菌或厌氧菌感染时，需与克林霉素等抗菌药联合应用。,大环内酯内,第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 第二代: 罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等 是一类具有14-16碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成,红霉素作用特点： 碱性环境中抗菌活性强，pH卡那霉素庆大霉素奈替米星（毒性最小） 肾毒

11、性：卡那霉素庆大霉素链霉素 价格便宜,喹诺酮类,第一代喹诺酮：奈啶酸 第二代喹诺酮：吡哌酸 第三代喹诺酮： 诺氟沙星，培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，环丙沙星，氨氟沙星 新一代（第四代）喹诺酮： 左氧氟沙星，司帕沙星，格帕沙星, 曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星（拜复乐） 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶），而影响细菌DNA的复制,是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药 杀菌剂 对G杆菌（肠杆菌科、流感杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌）活性以环丙沙星为最高，其次为左氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星，诺氟沙星、依诺沙星抗菌活性较上述低 常用第三代：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感

12、染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染 第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE,正确选用抗感染药物已日渐困难 复杂的感染病症与病原菌种类 不断加重的耐药特性 为数众多的可选药物品种,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染，最可能的致病菌 本地区及所在医院细菌的耐药性动态 所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效 抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度 是否已用过抗菌药物，无效的原因 是否存在免疫功能低下 有无肝、肾功能减退,合理使用的原则,1.抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱的，能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的

13、就不用联合 2.病毒性感染或病毒感染可能性较大的患者，一般不使用抗生素。对发热原因不明，且无可疑细菌感染征象者，不宜使用抗生素。对病情严重或细菌性感染不能排除者，可针对性地选用抗生素，并密切注意病情变化，一旦确认为非细菌性感染者，应立即停用抗生素。,3.对重症细菌感染、医院感染或难治性感染，应力争采集标本进行细菌培养和体外药敏试验。根据细菌学检查结果，结合临床选用敏感的抗生素 4.要避免外用青霉素类、头孢菌素类及氨基糖苷类抗生素；对眼科、耳鼻喉科、外科、妇产科及皮肤科使用的外用抗生素也应严格管理，掌握适应症。,5.细菌性感染所致发热，经抗生素治疗体温正常、主要症状消失后，要及时停用抗生素。明确

14、诊断的急性细菌性感染，在使用某种抗生素72小时后，临床效果不明显，或病情加重者，应分析原因，根据细菌培养及药敏试验结果，改用其它敏感的药物。 6.一般情况不要因预防目的而使用抗生素，特别是广谱抗生素。围手术期抗菌药物使用的时间不要过长，不要过分依赖抗菌药物。 7.预防和减少抗生素的毒副作用，要注意剂量和疗程，避免产生耐药菌株，同时要密切注意病人体内正常菌群失调，以免因此而诱发二重感染。,抗菌药物给药疗程,急性感染在应用抗菌药48-72h疗效不显著应换药 轻、中度社区肺炎 体温正常后3天 医院感染或G杆菌肺炎 约12周 金葡菌或免疫抑制肺炎 2周 严重感染（心内膜炎、骨髓炎） 4-8周 吸入性肺

15、炎，肺脓肿，真菌 数周数月,抗菌药物联合应用指征,病因未明的严重感染 单一抗菌药物难以控制的混合感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 联合用药可显著增加抗菌作用(顽固感染) 感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎) 较长期用药细菌易产生耐药,抗菌药按功能可分为： 繁殖期杀菌剂：一内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等 静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素等。 快效抑菌剂：四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类 慢效抑菌剂：磺胺药、环丝氨酸等。,第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者

16、迅速抑制细菌生长使之处平静止状态，从而减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能 第三、四类合用常获相加 第二、三类合用常呈相加或协同作用,自1928年苏格兰人亚力山大弗莱明发现青霉素，1938年青霉素被提纯为药物应用于临床，至今有几十年历史，抗菌素治疗的出现代表许多感染性疾病可以控制和治愈的历史里程碑。但是，随着抗菌素的广泛应用，细菌的耐药性问题现已成为全球关注的热点。在防治细菌耐药性及传播的综合措施中，合理应用抗菌药和继续寻找新的治疗耐药感染的有效药物是重要的环节,多重耐药球菌 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐

17、万古肠球菌（VRE） 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 。 临床效果较佳、常用的有： 万古霉素 替考拉宁 斯沃（利奈唑胺）,斯沃(人工合成的唑烷酮类抗生素) ： 对革兰阳性菌有强大作用，如MSSA、MRSA、MRSE、粪肠球菌及屎肠球菌（万古霉素敏感及耐药株）、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎链球菌（PSSP、PRSP）等 对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、结核杆菌及其他分枝杆菌亦有良好的抗菌作用 半衰期5-7h 该药独特的作用特点:不影响肽基转移酶活性与细菌5OS亚基上核糖体RNA的23S位点结合，抑制mRNA与核糖体连接,抑制蛋白质的翻译过程，与其他蛋白合成抑制（如大环内酯类）间无交叉耐药性。 对M

18、RSA等多重耐药革兰阳性菌疗效优于万古霉素。推荐使用于万古霉素无效的革兰阳性菌引起的严重感染,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,产ESBLs的主要菌株，产头孢菌素水解酶（AmpC）率在逐渐增加 ESBLs 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的缩写（超广谱-内酰胺酶） 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶,G-菌耐药现状,对青霉素类，头孢，单环抗生素治疗效果均差 加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等 头霉素类：头孢美唑，头孢米诺 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南 喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星 联合氨基糖苷类：阿米卡星,铜绿假单胞菌,不动杆菌,耐药率居高不下，敏感率70%的只有 泰能（85%），舒普深（69%）,嗜麦芽窄食单胞菌,具有多种耐药机制，产生L1金属-内酰胺酶 , 对泰能天然耐药 敏感性高的药物替卡西林（10%），舒普深（87%）头孢他啶（85.7%），环丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）,升级治疗策略与方法,这种方法已延续应用多年