中心静脉导管相关纤维蛋白鞘研究进展

1、中心静脉导管相关纤维蛋白鞘研究进展段青青 张丽红 王保兴* 每年有数百万例中心静脉导管被用于急性和慢性病的治疗。导管的通畅性对于终末期肾病患者的血液透析治疗，恶性肿瘤的营养支持与化疗，及其他需要长期静脉治疗的患者具有重要意义。研究已证实，所有类别的中心静脉通路装置，包括有皮下隧道和没有皮下隧道的导管，皮下埋植及由周围静脉插入的中心静脉导管，其中心静脉内都有导管周围覆盖物，即纤维蛋白鞘形成1-3。目前我国终末期肾病血液透析的患者中，临时中心静脉导管、带cuff的中心静脉导管均已广泛使用。在等待动静脉内瘘成熟的透析患者，以及不能建立有效动静脉内瘘的透析患者，中心静脉插管成为患者赖以生存的惟一通路4

2、,5。导管周围纤维蛋白鞘已经成为影响导管功能的主要因素之一。本文旨在将纤维蛋白鞘的发生、发展、并发症、组织病理学、诊断及处理办法进行基本概述。一、发现与命名早在20世纪中期锁骨下静脉和颈内静脉插管刚开始用于静脉补液时，就有对导管表面组织样膜状覆盖物的报道6。1964年有人首次对这种膜状覆盖物进行了描述7。此后，这种膜状覆盖物先后被描述为纤维蛋白套8,9、纤维蛋白鞘10、，纤维血栓套11，套袖12等名称。目前被广泛认可的命名为纤维蛋白鞘。纤维蛋白鞘是包裹于中心静脉导管表面，由细胞成分和非细胞成分组成的膜状物。它起始于导管与静脉壁的接触点，并与静脉壁紧密相联，即使导管拔出也不易被移除。据报道在首次

3、置管发生管路功能障碍的患者中，由纤维蛋白鞘引起的在置管一周约占1.3%13，平均跟踪调查约98天后占76% 14。 对中心静脉临时导管和带cuff的中心静脉导管，进行管路后撤静脉造影，证实纤维蛋白鞘的发生率为76%14,15，但是动物实验研究证实，在置管一周后其发生率可达100%12 。二、并发症尽管纤维蛋白鞘的发生率可达到100%，但大多数情况没有临床症状。有研究报道，导致拔管的最主要原因为感染(30%)、透析血流量低（30%）及其他血管通路的应用（30%）。这项研究 作者单位：050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科 张丽红和段青青对本文有同等贡献，为共同第一作者通信作者：王保

4、兴050051 石家庄，河北医科大学第三附属医院肾内科email:中68%的管路进行了静脉造影，证实76%形成了纤维蛋白鞘14。纤维蛋白鞘可以导致血栓形成、管路功能障碍、继发感染，最终导致导管拔除及拔除后肺栓塞。在有纤维蛋白鞘形成的患者中，有24%的患者证实有纤维蛋白鞘相关性血栓形成14。血栓易形成的位置有：静脉导管插入处，静脉壁和导管摩擦的集中点，导管尖部接触的静脉壁和导管经过静脉呈锐角的部分16,17。2001的一项研究认为有三种导管相关血栓，第一种为网状血栓（mesh-like thrombus meshlike thrombus），它多在导管插入点处的

5、静脉壁和导管之间生长，7天后开始转变为由细胞成分和胶原成分组成的纤维蛋白鞘;第二种为未机化的血栓(nonorganized form of thrombus)，它起始于纤维蛋白鞘的远端部位，未与静脉壁接触，在组织病理学成分上与静脉壁也不连续，被认为是鞘相关血栓(sleeve-related thrombus)，不含有平滑肌细胞。这种血栓认为与鞘连接不够紧密，可在拔管时脱落;第三种为附壁血栓（mural thrombi），它存在于导管尖端周围的静脉壁上，经过机化，与静脉壁融和为一体，造成静脉管壁增厚、狭窄18。血栓形成可造成管路堵塞，导致引血及回血均困难。附壁血栓的机化也可造成中心静脉狭窄，导致

6、插管位点的丧失。纤维蛋白鞘包裹导管，形成一个单向机械活瓣19，造成引血时入口被鞘封闭，难以抽出，回血时出口被血流冲开，可顺利进入，严重影响了血液透析血流量。纤维蛋白鞘及其相关血栓均可增加细菌增殖的机会，导致感染率增加，严重影响管路的通畅性和使用寿命20,21。有研究已证实鞘是细菌聚集增殖的发源地22。在导管移除的过程中，纤维蛋白鞘多数仍然紧密连接在导管插入部位的静脉壁，但是有些情况下，粘附在纤维蛋白鞘上的血栓或纤维蛋白鞘本身脱落，进入血液循环。brismar11对60名患者进行导管拔除过程中的静脉造影时发现，有3例患者经肺闪烁显像显示了肺栓塞。rockoff23也报道过一名1岁婴儿在中心静脉插

7、管拔除后出现致死性肺栓塞。三、组织病理学纤维蛋白鞘于置管24小时后在导管和静脉壁接触点开始形成，然后沿管壁延伸，达到管壁全长约需要5-7天的时间8,12。关于纤维蛋白鞘的组织病理学成分，是一个存在争议的问题。早在1971年，一篇对55名锁骨下静脉插管患者尸体解剖的研究，首次对纤维蛋白鞘的组织病理学成分进行了报道8。该篇文章认为其组成成分主要为血液中纤维蛋白的沉积，强调没有内皮化和组织化的证据。随后有一些相关短期研究支持该观点19,10,22,24。进入19世纪90 年代对该问题又有了一系列新的实验研究。1995年对52只大鼠的研究报道，所有导管的血管内部分表面都有鞘形成，由内皮细胞、平滑肌细胞

8、、成纤维细胞和大量胶原纤维组成。并证实鞘的内皮细胞存在于鞘的血管管腔侧，并与静脉穿刺点处血管自身的内皮细胞层相连续25。1996年ofarrell 等人26对15只大鼠进行硅树脂导管颈静脉插管。应用he染色，massons trichrome染色及ptah染色。发现早期在静脉导管插入点形成红色血栓，其中含有纤维蛋白成分；7天后，血栓开始部分机化；60天后血栓完全机化，成为成熟的鞘，由大量纺锤样成纤维细胞和胶原蛋白组成，不含有纤维蛋白成分，是一种致密的、半透明的纤维结缔组织。1998年xiang dz等人12对123只大鼠颈静脉插管的观察研究。认为鞘是由平滑肌细胞和胶原蛋白为主体，由内皮细胞覆盖

9、表面，沿导管壁向远端生长的纤维结缔组织。随时间延长，鞘中平滑肌细胞逐渐减少，平滑肌细胞由合成型逐渐转化成功能型，内皮细胞由立方活跃型，逐渐转化为扁平静止型，胶原蛋白逐渐增多。该研究强调平滑肌细胞迁移是鞘形成的关键步骤。认为鞘是一种结构稳定的组织，不会被血流和机体的纤溶系统破坏。2001年该研究组对兔子的实验也支持以上观点18。2000年suojanen等人27应用经股静脉纤维蛋白鞘剥除术，活体剥除了8位患者的10例管周组织。he染色示所有标本均含嗜伊红组织和不等量的炎细胞，部分含纤维组织，内皮细胞。该实验是对唯一对人类活体纤维蛋白鞘的病理学研究，但其标本例数较少，没有进行免疫组织化学染色及电镜

10、观察，具有一定的局限性。2006年对8只猪超声介导下颈静脉硅树脂插管的研究显示，鞘主要由内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白组成。并且随着插管时间的延长，鞘中细胞成分逐渐减少，胶原蛋白逐渐增加，内皮细胞层覆盖在鞘表面，与插入点静脉壁逐渐融合28。该研究是对大型哺乳动物的研究，与人类更为接近，但标本例数较少。四、形成机理目前国内外对纤维蛋白鞘的形成机制还没有定论，但普遍认为导管相关血栓可能是其形成的基础。对于纤维蛋白鞘的形成过程，目前主要存在两种观点。第一种观点认为，纤维蛋白鞘是经过血液中的蛋白沉积，继发血栓，血栓机化的过程而形成，其本质就是机化的血栓。当异物暴露在血液中，其表面会迅速形成一层厚100

11、nm的蛋白层，这些蛋白可吸附血小板和白细胞，并增强白细胞的吸附功能，促进炎性介质的释放29。也有文章指出暴露在血液中的异物会直接激活凝血系统，使其表面沉积纤维蛋白原和纤维蛋白，随后血小板粘附形成血小板小梁作为支架，继而内源性凝血系统被激活，血栓形成30。纤维蛋白鞘的形成与导管材料对血浆蛋白，血小板的吸附性，对内源性凝血途径的激活能力及引起机体炎症反应的程度均有关系。第二种观点认为导管相关纤维蛋白鞘的形成是静脉壁对导管成分和相关血栓的一种生物学反应，强调静脉壁对损伤及异物刺激的反应，静脉壁中的平滑肌细胞和内皮细胞在此过程中起决定性作用，而不单纯是非细胞成分的沉积和血栓形成12。穿刺部位局部诱发血

12、栓形成，血栓机化同时损伤处静脉壁平滑肌细胞增殖、迁移，内皮细胞沿表面爬行覆盖，最终形成纤维蛋白鞘。五、诊断临床线索：透析血流量小于250ml/min，透析静脉压升高，生理盐水可顺利推入导管，但是血不能顺利的从导管抽出（单向机械活瓣作用）。影像学诊断方法：1静脉造影诊断：早在19世纪六七十年代，就有学者尝试应用静脉造影诊断纤维蛋白鞘10。1996年crain等人31描述，导管中直接注入造影剂，纤维蛋白鞘可表现为，静脉造影充盈缺损，造影剂返流及造影剂从鞘的裂缝中流出等影像。 2000年gray 和他的同事32通过后撤导管注射造影剂或让造影剂缓慢从导管尖端流出进行静脉造影来诊断纤维蛋白鞘。后撤导管造

13、影示，原导管所在位置仍留有管状鞘样影像，在这个研究中，对79%管路功能障碍的患者进行静脉造影，其中61%患者证明有纤维蛋白鞘的形成。该方法多需要拔管，只能诊断晚期形成较完整的鞘，与尸体解剖和动物实验所证实的形成率100%，存在一定差距。2血管内超声诊断：1995年一研究报道在经导管静脉造影证实纤维蛋白鞘存在后，应用血管内超声也可以诊断导管周围纤维蛋白鞘33。3ct诊断：2009年一篇个例报道两例患者经ct显像证实了纤维蛋白鞘的形成34。4经食道超声心动图诊断：2009年一例纤维蛋白鞘钙化患者个例报道35。目前没有影像学诊断的金标准，静脉造影是目前国际上普遍使用和认同的影像学诊断方法。其他方法均

14、为个例报道，尚未普遍应用。六、治疗方法目前报道的对有功能障碍的导管的治疗方法大致分为四种：经导管溶栓剂灌注技术，管路置换技术，经皮股静脉纤维蛋白鞘剥除术和管路内圈套器技术。1经导管溶栓剂灌注技术：导管相关纤维蛋白鞘和血栓的联系，引发出许多通过导管腔灌注纤维蛋白溶解剂来修复管路功能的报道。有一些研究提出了应用尿激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂的治疗方案。2000年一项研究应用动静脉两个管路各3万u/h，总量25万u的尿激酶与纤维蛋白鞘剥除术进行了对比。25万u尿激酶用250ml生理盐水或5%葡萄糖稀释，同时从导管两个腔持续点滴4小时。即刻临床成功率为97% (28 of 29). 15，30和

15、 45天首次通畅率为86%， 63%， 和48%。两种方法对比，其有效性无明显统计学差异32。2000年savader36和他的同事研究了rt-pa的有效性。他们每个腔各应用2.5mg rt-pa，用50ml生理盐水稀释后以17ml/h的速度点滴3小时。即刻有效性为100%，90天持续通畅性为76%，并且没有相关并发症发生。随后又有一系列相关研究均验证了该方法的有效性37,38。也有研究尝试应用三代血浆纤溶酶原激活物瑞替普酶39和替奈普酶40。但在血液透析管路应用的有效性需进一步研究验证。但动物试验认为，所谓的“纤维蛋白鞘”仅在早期含有纤维蛋白成分，而成熟后不含该成分。含纤维蛋白的血栓易碎裂，

16、能被溶栓剂溶解，而成熟的鞘是致密的纤维结缔组织，不能被溶栓剂溶解26。我们推测，纤溶剂溶解的为纤维蛋白鞘相关血栓，而不是真正的纤维蛋白鞘本身。2.导管更换技术该技术是对功能不良或血栓堵塞的管路的置换41。即使导管的两个腔都被堵塞，仍可以用坚硬的亲水导丝恢复其通畅性。消毒和局部麻醉后，钝性分离cuff，在x线透视的引导下0.035英尺的亲水导丝从导管的腔内进入，然后移除导管。新导管沿原来的皮下隧道沿导丝插入。该研究同时证实原位换管不增加隧道及导管的感染率。由于纤维蛋白鞘在更换导管的过程中仍然存在，导致新导管进入困难。一些研究人员用直径8-12mm的球囊，在更换导管之前撑破上腔静脉处的纤维蛋白鞘1

17、4,42。一个随机对照临床试验显示，管路置换在4个月时通畅率为27%，而纤维蛋白鞘剥除通畅率为0%，管路置换有更高的通畅性43。管路置换加球囊扩张的管路通畅性，在一个月时可达65%，六个月时可达39%，累计通畅率与单纯管路置换和纤维蛋白鞘剥除相似42。管路置换可能的并发症包括皮下隧道路径丢失、出血、血肿和感染。3.经股静脉经皮纤维蛋白鞘剥除术该方法早在1993年就被提出，是经股静脉路径，用6-7f的导丝鞘，送入尖端折叠的猪尾管或圈套器，到达上腔静脉套住导管血管内部分，勒紧然后向下拉，反复几次，剥除纤维蛋白鞘。当导管尖端与静脉壁连接紧密时，最好选用猪尾管和sos管，而不用圈套器44。该方法的即刻

18、技术成功率为95.5%-100%，纤维蛋白鞘剥除后，进入血液循环，有进入肺动脉造成肺栓塞的可能。大部分患者没有肺栓塞的临床症状，但是有纤维蛋白鞘剥除术后感染性肺栓子的病例报告31,45,46。该方法的通畅率在一个月时为52%-72%32,42。与以上两种方法相比，在通畅性上在6周、16周、36周时没有明显的差异32,42,43。4.管路内圈套器技术2007年reddy和他的同事47首先报道了该项技术。这是一项创伤性较小的技术，它可以用于移除透析导管管腔内血栓，同时剥除纤维蛋白鞘。该技术需要直径0.035英寸亲水材料的镍钛合金导丝，该导丝从中间或远端折叠成环。当导丝从导管管腔出来时，该环将撑破纤

19、维蛋白鞘，该环开始从近端口穿出，做往返运动，可以将管腔内血栓和碎片取出。然后该环从远端口穿出，然后勒紧圈套器，将剥除导管尖端的鞘。该技术可以取出1-5cm长的血栓，平均经过5-6次进出导管可以完成。即刻临床成功率为100%，在随后的血液透析中血流量达标，管路通畅。6周后的通畅率为100%，更加简单、安全、有效。目前没有明确的科学的证据表明这几种方法哪种更优越。但是k/doqi指南认为管路更换结合气囊血管成形术的方法较为合理48。小结：目前关于纤维蛋白鞘的形成机理及组织病理学特点，还有许多不确定的问题，还需要进一步的研究和探索。我们应继续寻找更经济、有效的早期诊断方法，对纤维蛋白鞘进行早期预防和

20、早期干预。对其治疗方法，需结合我国国情，进一步实践和探索，寻找最适解决方案。参考文献：1 lowell ja, bothe a jr. central venous catheter related thrombosis. surg oncol clin n am, 1995, 4:479492.2 damascelli b, patelli g, frigerio lf, et al. placement of long-term central venous catheters in outpatients: study of 134 patients over 24,596 cathet

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