离子通道与心律失常

1、.,离子通道与心律失常,急诊科 梁军,.,一、心肌细胞离子通道,.,心肌细胞离子通道,离子通道是跨越整个磷脂双分子层的巨型大分子结构孔道。 性质：通透性、选择性、门控机制。 特点：高效、没有衰减、和高能磷酸基水解不相关。,.,心肌细胞离子通道,内向整流钾通道（IK1） 电压依从性快钠通道（INa） 瞬时外向电流（Ito） 延迟整流钾通道（IK） 电压依赖性快钙通道（IT-Ca） 电压依赖性慢钙通道（IL-Ca） 钠-钙交换电流（INa-Ca） Ach化学门控钾通道（IKAch) ATP依从性钾通道（IkATP) 起搏电流（If) Cl-通道（ICl） 晚钠电流（late INa） 瞬间内向电流

2、（Iti）,.,心肌细胞离子通道,.,心肌细胞离子通道,钠通道失活机制,.,心肌细胞离子通道,缝隙连接模型,.,心肌细胞离子通道,钠-钾泵,.,二、离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,心室肌动作电位,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,Ito在心室内中外膜不同分布的分子基础,.,离子通道与心脏的电活动,Di Diego et al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,减少INa和/或ICa对右心室外膜Ito优势 产

3、生的动作电位穹隆丢失的影,.,离子通道与心脏的电活动,延迟性整流钾通道(Ik),.,离子通道与心脏的电活动,(IKs Blocker),.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,J波形成的机理： J波与心外膜心肌细胞动作电位的1相切迹行对应。 心外膜心肌细胞动作电位的1相切迹与Ito电流相关。 J波变化的特点呈Ito电流依赖性,.,离子通道与心脏的电活动,ST段抬高机制: 以前： 损伤电流 除极受阻 现在： 心室复极平台期心内膜和心外膜间的电位差是 ST段抬高的重要机制,.,离子通道与心脏的电活动,动作电位在复极过程中所伴随的继发性除极，称为后除极。

4、早期后除极（EAD） 是指发生在动作电位2，3相的膜电位震荡。 延迟后除极（DAD） 是指发生在动作电位4相的膜电位振荡。,.,离子通道与心脏的电活动,.,离子通道与心脏的电活动,与QT间期有关的离子通道 影响QT间期变化的机制,.,离子通道与心脏的电活动,T波及T波异常的细胞电生理机制和离子基础,.,2相折返,心肌细胞复极存在明显药理及电生理异质性。 心外膜层心肌动作电位的特性：正常时，心外膜层心肌细胞动作电位特性是0相幅度较低，复极1相尖峰和2相圆顶状明显， 完全复极结束于T波顶峰，其APD相对较短, 而且易受一些因素影响。心外膜层心肌细胞动作电位呈典型尖峰和圆顶状主要与Ito有关，且右心

5、室含Ito较左心室明显。 心内膜层心肌动作电位特性：0相幅度较心外膜心肌高，APD相对较长，而动作电位切迹不明显。这主要是由于心内膜层心肌细胞的Ito分布很少，致使动作电位缺乏尖峰和圆顶形的特征。 心脏中层心肌（M细胞）动作电位特性： M细胞也含有较多Ito，APD 较前两者为长，且具有显著的慢频率依赖性和对某些药物不适当延长的特殊反应。在缓慢心率或某些药物作用下，其APD 显著延长，致使心室肌跨壁复极离散度（TDR）增大，而产生早期后除极（EAD）。M细胞对细胞内Ca2+水平十分敏感, 这是易诱发EAD 和延长APD 的离子基础。,.,2相折返,正常时，心外膜复极结束最早，M细胞最晚，故AP

6、D心外膜层心肌细胞最短，M细胞最长,心内膜层介于二者之间，复极差异很小。2相平台期反映在体表心电图上ST段呈正常的等电位线、T波直立。此时离子活动以慢钙内流（ICa）为主，Ito相对较慢。 3种心肌细胞对某些药物和病理情况的反应不同, 可使心外膜APD缩短，2相平台丢失，而心内膜2相平台仍存在, APD不缩短, 导致跨壁电压梯度（TVG）、TDR 和有效不应期（ERP）增大。体表心电图呈现ST段抬高、T波倒置及显著性J波，也由于心肌电异质性增加，发生折返性心律失常。 折返发生与复极2相平台丢失有关，故称为2相折返。,.,2相折返,.,2相折返,Antzelevitch et al. JACC

7、28:1836-1848, 1996,.,2相折返,Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996,.,2相折返,Terfenadine,TDR,EDR,100 msec,钠钙电流阻断产生的ST段抬高和2相折返,.,2相折返,Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996,.,Drug,Drug,Drug,多型性室速 Polymorphic VT (PVT),IKr , IKs , IK1 , Ina, ICa,IAch , IK-ATP ICa INa Ito,

8、INa ICa Ito,QT,QT,QT,TDR,TDR,TDR,Long QT Syndrome,Brugada Syndrome,ER Syndrome,Disease,Disease,Disease,msec change,TDR threshold for Reentry,+,.,离子通道与心脏的电活动,TDR = Tpeak-Tend,Yan and Antzelevitch. Circulation. 98:1928-36, 1998 Antzelevitch et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-52.,心外膜心室肌细胞

9、平台和M细胞平台间出现电位差时，T波开始，当前者复极完毕，两者的电位差最大时，T波达到顶峰(Tpeak)；心内膜下心室肌的复极限制了T波幅值的高度；当M细胞复极完毕，T波也结束(Tend)。 Tpeak_Tend的差异反映了心外膜下心室肌细胞和M细胞APD的差异,可以作为跨壁复极离散度(TDR)的一个指标。,.,三、原发的离子通道异常,.,原发的离子通道异常,先天性LQTs Brugada综合征 短QT综合征 特发性室颤 特发性病窦综合征 特发性房-室阻滞 婴儿猝死综合征 儿茶酚胺性多形性室性心动过速(家族性多形性室速) 致心律失常性右室发育不良 家族性心房颤动,.,先天性LQTs综合征,特点

10、： 是Q-T间期明显延长，易发生扭转型室速、昏厥、甚至猝死，根据基因特点将其分为LQTsl12型。 心电图： QTc0.48s; T波: LQT1为宽大T波，LQT2为低振幅顿挫T波，LQT3为晚发高尖狭窄T波。LQT4和LQT7是双相T波或U波 临床： 尖端扭转性室速-晕厥-猝死、或仅有晕厥、仅有QTc延长或临界值、或无任何症状。部分休息时QT正常，发作时亦显示延长 诱发因素： LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惧、紧张、声音刺激等)，而LQT3多在安静(如睡眠)时发作,.,先天性LQTs综合征,.,先天性LQTs综合征,Ikr、Iks等钾外流减少或钙内流增加-钙超

11、载，早期后除极诱发的2相折返。 还见于陈旧性心梗、慢性心衰、心室肥厚和各种药物所致的QT间期延长。,.,先天性LQTs综合征,治疗： 1.阻滞剂：LQT1和LQT2患者TdP和猝死多发生在激动或兴奋时，与儿茶酚胺有关。目前常用心得安，氨酰心胺，美多心胺。阻滞剂对LQT1最有效，对LQT2次之，对LQT3更不理想。另外QTc500ms及7岁前即发病者预示受阻滞刘效果差。 2.钠电流阻滞剂：美西律、氟卡尼使QTc缩短, 在LQT3较LQT1和LQT2有效。美西律可为LQT1、LQT2的补充治疗。氟卡尼对LQT3可能有较好前景 3.心脏起搏：起搏对心动过缓/长间歇依赖性心律失常如LQT3有效。 4.

12、左侧心脏交感神经切除术(LCSD) 5.ICD治疗：高危、发生过恶性心律失常、反复晕厥者，安装ICD。,.,Brugada综合征,是由编码心肌离子通道基因突变引起遗传性离子通道疾病。 心脏结构正常。 特征性V1-3导联ST段呈穹隆型或马鞍型抬高、伴或不伴RBBB。 致命性多形性室速/室颤，反复晕厥/猝死。,.,Brugada综合征,.,Brugada综合征,心外膜瞬时外向钾电流(Ito)增加，穹窿消失与心内膜的电位差增大，诱发对2相折返性室速、室颤。,还见于急性冠脉综合征超急期的J波形成、短QT综合征等J波综合征。,.,Brugada综合征,Brugada综合征: 主要在右侧胸前导联(V1-V

13、3)出现一个显著的J波, 伴有ST段抬高, 紧随一个负向 T波; 常常出现联律间期很短的室性早搏和快速的多性形性VT、自发性反复地心室颤动, 而病人心脏结构完全正常。 Pacing Clin Electrophysiol. 2000;23:266267,.,Brugada综合征,心电图分型： 1型：以突出的“穹隆型”ST段抬高为特征，表现为J波或抬高的ST段顶点2mm,伴随T波倒置，很少或无等电位线分离。 2型：J波幅度(2mm)引起ST段逐渐下斜型抬高(在基线上方仍然1mm)，紧随正向或双向T波，形成“马鞍型”ST段图型。 3型：右胸导联ST段抬高1mm，可表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或两

14、者兼有。,.,Brugada综合征,临床表现： 静息基因携带者。 激发试验才表现出ECG异常者。 无症状的自发ECG异常者。 晕厥反复发作者。 心脏性猝死者：睡眠猝死尖叫，睡眠之死。 常有晕厥或猝死家族史。 发病年龄:35-40岁，男/女=8:1，青年男性。,.,Brugada综合征,治疗： 1.紧急处理: 室速/室颤电复律后，静滴异丙肾可使抬高ST段恢复正常，预防室颤电风暴。 2.非药物治疗：置入ICD、射频导管消融器、搏起治疗。 3.药物治疗： 奎尼丁：阻滞钠内流和Ito 10002000mg/d 有效 胺碘酮：无效 阻滞剂：无效 Ic类：氟卡尼、普罗帕酮 禁忌 Ia类：普鲁卡因胺、双异丙

15、苯胺 禁忌 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑(cilostazol)报道有效 短暂外向电流阻滞剂(Ito)：心脏选择性/通道特异性。,.,短QT综合征,短QT间期可为特发性或继发性，特发性且伴有心律失常者，称为短QT综合征 诊断以Bazett心率校正QT间期QTc(QTc=QT/RR)为标准，QTc300ms为短QT 长QT者猝死为QT间期正常者的2.3倍而短QT者猝死为QT间期正常者的2.4倍 在KCNH2基因和KCNQl基因上均发现与短QT综合征相关的突变位点,.,短QT综合征,.,短QT综合征,轻者无症状, 或心悸头晕，重者晕厥和猝死 心律失常缓慢型/快速型均有，提示病变可能累及多种心肌组织

16、缓慢型：窦缓，窦性停搏，窦房阻滞，房性游走节律， 房室阻滞，交界区逸搏 快速型：房早，房速，房扑和颤动，室早，室速， 室扑和室颤 可以某种心律失常为主，但常为多种并存,.,短QT综合征,个例：静滴和口服维拉帕米可防治室性心律失常和猝死；也有报道维拉帕米无效。 大量利多卡因和普罗帕酮可终止室速，口服慢心律可预防发作；也有报道静滴利多卡因使晕厥更频繁。 Caita等对短QT综合征ICD治疗，但在窦性心律下ICD有较多的不恰当放电；后又报道奎尼丁可延长QT间期和防治快速心律失常。 左室后乳头肌与室间隔的相交处，在心室波前后可记录到多个高频电位。此处消融，随访2年无发作。,.,特发性室颤,指无明确器质

17、性心脏病变依据和无促心律失常因素存在的一种室性心动过速。,心外膜Ito介导的动作电位切迹在心电图上表现为J波。动作电位穹隆的丢失使跨室壁复极离散度增加，可通过局部再除极发生2 位相折返，产生R-on-T期前收缩，诱发多形性VT和 VF。,.,特发性室颤,一位34岁既往健康中国男性以心脏骤停和反复室颤住院，排除心肌梗死，心脏检查包括超声和心导管检查基本正常。,.,J波综合症,.,四、继发的离子通道异常,.,急性冠脉综合症,急性冠脉综合征超急期心脏性猝死的机制J 波综合征 J波综合征是与J波有关的多种临床综合征的总称,包括生理性心电图变异的早期复极综合征以及病理性的Brugada综合征、预料不到的

18、猝死综合征、和特发性心室颤动。,.,急性冠脉综合症,缺血时高钾是电传导最重要的决定性因素: 细胞膜受损，钾离子外流；微循环不好，高钾不易缓解；KATP通道激活。 细胞外高钾，使细胞膜超极化，降低了钠通道的利用率，因此导致传导缓慢，钠通道进一步受阻，导致传导的中断。 膜兴奋性下降并不导致非常慢的传导，而是在传导速度相对快的情况下导致传导的中断。,.,急性冠脉综合症,Halkin et al JACC 38:1168-74, 2001,心肌梗死后的LQTS和TdP,.,慢性心力衰竭,Ito和Ik1降低，延长APD 促进了If，增加了自律性易患倾向 改变了裂隙结构和分布 改变了对抗心律失常药物反应,.,慢性房颤,心房肌传导速度减慢 心房肌