阿司匹林的制备与应用

1、阿司匹林的制备与应用摘要：阿司匹林是一种神奇的药，它的年龄超过了110岁。它与青霉素、安定并称为“医药史上三大经典药物”。它为人类减少死亡、延长寿命，尤其是为降低心梗死亡率提供了简单有效而经济的手段。本文就阿司匹林的制备与应用展开探究，深入了解阿司匹林的作用与机理。关键字：阿司匹林，合成制备，应用，药理一、背景在2010年世界心脏病学大会上，世界心脏联盟前任主席沙赫里亚尔阿谢赫教授同与会的全球专家呼吁，加强心血管疾病的一级预防，除培养健康的生活方式、加强健康教育，另一个不可或缺的方法就是长期小剂量服用阿司匹林。西方医学史上最早记载关于阿司匹林故事，始于1897年。但实际上，阿司匹林的传奇历史几

2、乎和人类文明一样漫长。古苏美尔人的泥板上就有用柳树叶子治疗关节炎的记载。公元前1500年，古埃及的埃伯斯氏古医集记载了用柳树皮、树叶涂抹身体，可缓解关节炎和背部疼痛。而被尊为“医学之父”的古希腊著名医师希波克拉底曾把柳树皮磨成药粉让病人服用。希波克拉底从柳树中找到的镇痛药就是阿司匹林的原型水杨酸，并把它写进了自己的著作中。虽然水杨酸能镇痛，但它有着几乎无法去除的副作用，损伤胃黏膜、导致胃出血，使得很多患者控制了风湿却不得不忍受胃病的痛苦。19世纪末，在一家药厂工作的化学家菲利克斯霍夫曼的父亲老霍夫曼，在用水杨酸驱除关节炎带来的疼痛时，呕吐和胃部不适也让他痛不欲生。或许是不堪忍受父亲因服药带来的

3、巨大痛苦，霍夫曼查阅了一系列论文，终于找到了一种方法，生产出了稳定且副作用较小的乙酰水杨酸(ASA，阿司匹林的主要成分)。从此，风湿病治疗的历史被改变。1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请被通过，商品专利号为36433。阿司匹林开始在位于德国伍珀塔尔的埃尔伯福特工厂生产，从此阿司匹林便问世了。二、合成制备在工业上，阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下，以醋酐为酰化剂，与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，其存在如下缺点：（1）收率较低（65%70%），腐蚀设备，有排酸污染。（2）操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反应要严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应物碳

4、化。（3）粗产品干燥时，由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化，引起产品成色不好。（4）产品不能加热干燥，否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。工业上为回避上述缺点，往往采用催化活性高、环保型的醋酸锌、硫酸铝钾、三氯稀土等新型催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸。乙酰水杨酸是在酸性或碱性催化剂作用下，通过酰化试剂乙酸酐使水杨酸乙酰化得到，催化剂的性质对反应有重要影响。化学生产过程一般可概括为三个主要步骤：（1）原料处理：为了使原料符合进行化学反应所要求的状态和规格，根据具体情况，不同的原料需要经过净化、提浓、混合、乳化或粉碎（对固体原料）等多种不同的预处理；（2）化学反应：作为生产

5、的关键步骤。经过预处理的原料，在一定的温度、压力等条件下进行反应，以达到所要求的反应转化率和收率。反应类型多样，如：氧化、还原、复分解、磺化、异构化、聚合、焙烧等。通过化学反应，获得目标产物或其混合物；（3）产品精制：将对化学反应得到的混合物进行分离，除去副产物等杂质，以获得符合组成标准的产品。上述每一步均需在特定设备中、在一定操作条件下完成所要求的化学的和物理的转变。对应的工艺流程图作为表达化工生产工艺流程的设计文件主要分：方案流程图、物料流程图、施工流程图带控制点的工艺流程图）等三部分。工业生产过程所用到的反应器主要是反应釜，作为工艺过程的压力容器，材质以不锈钢为主。反应釜的结构设计与参数

6、配置有所不同，能实现化学工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能等，可以用来做酯化、蒸发、蒸馏、结晶、加热混配、恒温反应等工艺过程。实验室操作和工业生产过程的关系是科学与技术、理论研究与实践应用的关系。科学与技术二者对立统一，互相影响、制约。技术为科学提供了探索世界所需要的工具，而科学所提供的有关自然界知识，是当今多数技术产品的基础。一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成，实验室最初采用的路线和方法不一定是最佳者，最初对反应条件、仪器设备、原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程

7、简单，原材料来源充裕而且便宜。因此，实验室操作与工业生产的反应原理、操作流程、所用设备装置等方面的差异甚大，实际工业生产过程与实验室操作内容亦大相径庭。三、应用.阿司匹林的常规作用与使用方法A.药物类别解热镇痛抗炎药解热镇痛药阿司匹林 血液系统用药抗血小板药阿司匹林 B.适应症 阿司匹林属于水杨酸类镇痛、消炎、解热、抗风湿及抑制血小板聚集药，临床可用于下列情况：1. 镇痛、解热：可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛等，也用于感冒和流感的退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其它药物对因治疗。2. 抗炎、抗风湿：本品为治疗风湿热的首选药物，用药

8、后可解热、使关节症状好转并使血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能治疗和预防心脏损害及其它并发症。3. 关节炎：除风湿性关节炎外，阿司匹林也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。此外，阿司匹林也用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其它非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。但近年在这些疾病已很少应用本品。4. 抗血栓：阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动脉粥样硬化、动静脉瘘或其它手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。5. 儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病)的治疗。6.

9、用于胆道蛔虫病，可驱除胆道蛔虫。7. 用于X线或放疗引起的腹泻。8. 阿司匹林粉末外用治足癣。C.药理1.药效学作用机制(1) 镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其它能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性。(2) 抗炎作用：确切的机制尚不清楚，可能由于阿司匹林作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其它能引起炎性反应的物质(如组胺)的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关。(3) 解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗，使散热增加而起解热作用，此

10、种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关。(4) 抗风湿作用：阿司匹林抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用。(5) 对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶、从而防止血栓烷A2(Thromboxane A2,TXA2)的生成而起作用。2.药动学口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH值有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。阿司匹林与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后广泛分布于各组织，能透入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65-90%。血药浓

11、度高时血浆蛋白结合率相应地降低，肾功能不良及妊娠时血浆蛋白结合率也低。水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2-3小时；大剂量时可达20小时以上，反复用药时可达5-18小时。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8-12.5小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快被特异性酯酶水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为5-羟基水杨酸(龙胆酸，gentisic acid)。一次服药后1-2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25-50g/mL；抗风湿、消炎时为150-300

12、g/mL。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药(如抗风湿)时可长达7天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的PH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。D.不良反应 一般用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应。长期大量用药(如治疗风湿热)、尤其是当药物血浓度大于200g/mL时则较易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显。1.消化系统 较常见

13、的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛(由于本品对胃粘膜的直接刺激引起)等胃肠道反应，停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。2.中枢神经系统 可出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200-300g/L后出现。3.过敏反应 阿司匹林的过敏反应仅次于青霉素，可能是由于药理及免疫反应的综合作用。阿司匹林过敏反应是否为抗原抗体反应尚有疑问，因此目前倾向于称之为不能耐受性反应。其特征可分为三型：支气管痉挛型、荨麻疹型及血管性水肿型和混合型。4.肝、肾功能损害 与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250g/mL时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的

14、报道。5.逾量或中毒(1) 轻度，即水杨酸反应(salicylism)，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸深快、烦渴、手足不自主运动(多见于老年人)及视力障碍等。(2) 重度，可出现血尿、抽搐、幻觉、重症精神紊乱、呼吸困难及无名热等；儿童患者精神及呼吸障碍更明显；过量时实验室检查可有脑电图异常、酸碱平衡改变(呼吸性碱中毒及代谢性酸中毒)、低血糖或高血糖、酮尿、低钠血症、低钾血症及蛋白尿。E.用法与用量1成人口服给药1.解热、镇痛： 每次0.3-0.6g，1日3次，必要时每4小时1次。2.抗风湿： 每日3-5g，分4次口服。急性风

15、湿热可用到7-8g。也有推荐1日3-5次，每次0.5-1.0g，可与碳酸钙或氢氧化铝合用，可减少对胃的刺激。一疗程约3个月。3.抑制血小板聚集： 尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如80-300mg，每日1次。4.治疗胆道蛔虫病： 1次1g，1日2-3次，连用2-3日；阵发性绞痛停止24小时后停用，停药检查，然后进行驱虫治疗。外用足癣：先用温水或1:5000高锰酸钾液洗患处，后用阿司匹林粉末涂布患处，疗程为2-4次。2儿童口服给药1.解热、镇痛： 每日按体表面积1.5g/m2，分4-6次口服，或每次按体重5-10mg/kg，或每次每岁60mg，必要时4-6小时1次。2.抗风湿： 每日按体重80

16、-100mg/kg，分3-4次服，如1-2周未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。3.皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎病)： 开始每日按体重80-100mg/kg，分3-4次服，热退2-3天后改为每日30mg/kg，分3-4次服，连服两月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间每日5-10mg/kg，1次顿服。F.制剂与规格阿司匹林片 (1)0.025g (2)0.3g (3)0.5g；阿司匹林肠溶片 (1)0.3g (2)0.5g；阿司匹林栓 (1)0.1g (2)0.3g (3)0.45g (4)0.5g；新乙酰水杨酸片(新阿司匹林片，阿司匹林钙片) 每片含乙酰水杨

17、酸阿司匹林0.324g，枸橼酸0.0324g，碳酸钙0.0972g，糖精钠0.0038g；阿司匹林肠溶胶囊 0.15g；阿司匹林缓释片 0.05g；乙酰水杨酸散 (1)0.1g (2)0.5g；乙酰水杨酸锌胶囊 0.3g；乙酰水杨酸钙-脲散每袋 (1)0.05g (2)0.1g (3)0.15g (4)0.2g (5)0.3g (6)0.6g.阿司匹林药理作用的新研究随着基础和临床研究的发展，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用,并认为这些作用都与抑制环氧化酶2的活性及抑制血栓素有关。A. 阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床

18、上得到广泛应用。阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100975mgd-12。Srmivasan等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75150mg或者停用。B.抗大鼠脑缺血再灌注

19、损伤细胞凋亡的作用脑缺血再灌注损伤(CIRI)导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋亡等有关。阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。邱丽颖等3用线栓法制作局部脑缺血2h，再灌注24h模型，观察阿司匹林6mgkg-1对正常神经元密度、凋亡细胞数目及bcl22和bax基因蛋白的影响。以TUNEL法检测细胞凋亡，免疫组化法检测bcl22和bax基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI时，通过提高bcl22、降低bax基因蛋白的表达，提高bcl22/bax比值而发挥抗凋亡效应，从而起到神经保护作用。C.对卡托普利降

20、低血压及改善胰岛素抵抗的影响高血压并发胰岛素抵抗(ISR)甚为常见。高血压的治疗除应用肾素2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等降压药外,往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽的降解使其浓度增高,增高的缓激肽通过激活2受体导致内源性血管舒张因子前列腺环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和内皮源性超极化因子(EDHF)的释放。PGI2扩张血管、降低血压、改善局部微循环,从而促进骨骼肌摄取葡萄糖。阿司匹林通过抑制Cox22而抑制PGI2形成。潘海燕等4发现卡托普利与小剂量阿司匹林(75mgd-1)联用,对伴空腹胰岛素增高轻中度高血压患者降压作用无明显影响,但与每天300mg阿司匹林联用则其降压作用

21、明显减弱，这可能与300mgd-1阿司匹林阻断了血管内皮PGI2的生成有关。D.改善原发性高血压患者血管内皮功能原发性高血压(EH)患者常有内皮功能受损,使血管逐渐向粥样硬化发展，因此，抗高血压治疗不仅要使血压恢复正常，更重要的是恢复内皮功能。翟桂兰等5在常规降压治疗基础上加用阿司匹林片100mgd-1。治疗4周后，与对照组比较,血压值差异无统计学意义，但治疗组下降更显著，升高更显著。结果提示，小剂量阿司匹林明显改善患者血管内皮功能。故在治疗高血压病时，常加用阿司匹林，以增强疗效。E.诱导肺腺癌细胞株SPCA21凋亡朱慧明等用MTT法测定细胞存活率,流式细胞仪测定细胞周期时相分布,瑞氏染色、H

22、oechest/PI双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡，发现1101215mmolL-1阿司匹林作用SPCA21细胞24、48、72h后,可抑制细胞的生长,呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA21细胞48h可使G1细胞期比例明显升高,呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA21细胞DNA合成和有丝分裂,将细胞阻滞在DNA合成前期,并可诱导SPCA21凋亡。SPCA21细胞随阿司匹林浓度的增加,时间的延长,细胞间隙增大,细胞变小、变圆、染色质边集,细胞核固缩,甚至碎裂,胞膜皱折,出芽出泡,有的还有凋亡小体出现。临床上也观察使用阿斯匹林的到患者症状改善。四、

23、发展前景1国外市场发展稳定20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60%，其中1/3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25%27%，扑热息痛占45%左右，布洛芬占23%25%，其他解热镇痛药占5%左右。据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.9%1.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。2国内市场前景光明长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7%，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到1