ACTION试验肾病及糖尿病亚组

1、A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验肾病及糖尿病亚组分析,高血压领域重要研究 再次表明降压本身的重要性,ACTION CCB vs P PEACE ACEI vs P CAMELOT CCB vs P vs ACEI,HTNCAD,CHD/CAD,HTNCHD,INSIGHT CCB vs D INVEST CCB+ACEI vs BB+D VALUE CCB vs ARB ASCOT CCB+ACEI vs BB+D,HTN,HTN,血压要控制在什么水平？,JNC-: 130

2、/ 80 mmHg WHO/ISH 高血压防治指南： 尿蛋白 1克/日的患者：130 / 80 mmHg 尿蛋白 1克/日的患者：125 / 75 mmHg,高血压合并肾病或糖尿病患者的治疗,CCB护肾机制：血流动力学,CCB,体循环压,扩张入球小动脉,体循环压对肾小球内的压力传导,肾小球内的毛细血管静水压,改善肾小球内的高滤过、高灌注状态,体循环压对肾小球内的压力传导,总体效应,173 mmHg,138 mmHg,99 mmHg,82 mmHg,200,190,180,170,160,150,140,130,mmHg,SBP,用药前,用药后,DBP,mmHg,HOPE,PROGRESS,CA

3、PPP,INSIGHT,NORDIL,HOT,STONE,STOP-2,ALLHAT,LIFE,120,110,100,90,80,70,拜新同最有效降低收缩压 INSIGHT大型临床试验证实,用药前,用药后,CCB护肾机制：其它机制,能促进尿钠排泄，从而预防体内的水钠潴留 减轻肾脏缺血，防治肾小球肥大 减轻钙负荷 清除自由基 抗增殖,既往关于ACEI/ARB的试验中存在的问题,众多证明ACEI/ARB的肾保护作用优于安慰剂的试验中，两组血压达标情况常不相同，治疗组降压作用更强,研究名称 两组的血压控制差异,多数高血压患者需联合用药以达降压目标,所用降压药物的数量,DBP = 舒张压; MAP

4、 = 平均动脉压,Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,既往关于ACEI/ARB的试验中存在的问题,在众多临床证明ACEI/ARB优于对照组的试验 中，试验组实际上是与CCB合并使用,RENNAL 77.9% MICROHOPE 44% HOPE 68%,这类试验中，血压下降越明显，蛋白尿下降越明显，提示降压在肾保护中的重要作用,减少蛋白尿与ACE抑制剂相当,250 200 150 100 50 0,尿蛋白(mg/24h),治疗前 治疗后,37%*,治疗前 治疗后,37%*,拜新同,依那普利,De Quattro V, Lee D

5、P. Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42,*P0.01,拜新同的肾保护功能,1.8,4.6,p 0.0001,6,5,4,3,2,1,0,拜新同,利尿剂联合用药,肾功能损害 * 的发生率,患者百分数(%),* 两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过 25%,拜新同对肾功能的保护,拜新同对肾脏的保护作用,INSIGHT: 对肾小球滤过率（GFR）的影响,拜新同,利尿剂联合用药,80,毫升/分钟,基线期,第1年,75,70,65,60,p 0.05,第2年,第3年,最后一次随访,肾小球滤过率,0.9 0.8 0.7 0.6,血肌酐(mg/dl),拜新同,

6、依那普利,Shigeaki Baba, The J-MIND Study Group. Diabetes research and clinical practice 54 (2001) 191-201,0,6,12,18,24,月,* P40%） 需要使用-阻滞剂和/或硝酸盐治疗 符合下列条件之一 有心肌梗死病史 有CAD血管造影证据（或PTCA/CABG病史） 运动试验阳性或心肌灌注缺损,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31,代表了临床实践中 最常见的冠心病患者,ACTION试验：患者肾功能基线参数,ESH Congress 2005,40%的

7、冠心病患者 伴有肾功能异常,两组基础降压药物使用状况,J Hypertension 2005;23:641-648.,对照组更多地使用ACEI 或 ARB,ACTION研究,拜新同改善冠心病患者尿酸代谢,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,尿酸(mg/dL),3 710,3 840,3 240,3 455,2 974,3 191,2 997,3 210,随访（年）,5.70,5.80,5.90,6.00,6.10,6.30,3 458,3 672,6.20,ESH Congress 2005,ACTION研究,拜新同改善冠心病患者钾离子浓度,0,2,4,最后随访,（4.5-6年）,钾离子

8、(mmol/L),随访（年）,4.46,4.44,4.42,4.40,4.38,4.36,4.34,ESH Congress 2005,ACTION研究,拜新同显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生,50,100,150,200,250,300,任何原因引起的卒中和TIA,确诊心力衰竭,拜新同组,对照组,P0.05,P0.05,256,186,86,120,临床事件发生例数,ACTION研究,ACTION肾病亚组结论 拜新同对伴有肾病的冠心病患者：,改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标 显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭 安全用于肾功能异常患者,显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后,A Cor

9、onary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,ACTION试验最新亚组结果揭晓 糖尿病亚组,ACTION: 两组患者的基线状况,48.2 (6.4),48.3 (6.4),平均射血分数 （标准差）,14 (545),15 (565),糖尿病 (%, n),92 (3,526),93 (3,544),心绞痛发作 (%, n),50 (1,924),52 (1,974),心肌梗死病史 (%, n),对照组,拜新同组,52 (2,002),52 (1,975),高血压 (%, n),14.5%患者有糖尿病 （n=1 11

10、3）,拜新同,对照组,糖尿病人群,平均收缩压（mmHg）,145,140,135,130,125,0.0,6.0,5.0,3.0,2.0,1.0,4.0,时间（年）,拜新同改善糖尿病患者血压控制情况,ACTION研究,拜新同,对照组,糖尿病患者,时间（年）,0.0 0.0 0.1 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5,35 30 25 20 15 10 5 0,BP130/80 mmHg的患者百分数,整个治疗过程中，拜新同组患者血压达标 （130/80 mmHg）比例更高,ACTION研究,对照组使用了更多其它降压药物,ACTION研究,将高血

11、糖作为不良反应报告 3.5 /100 患者年 Vs 2.6 /100 患者年,代谢情况：两组血糖进展情况,ESH Congress 2005,ACTION研究,拜新同显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量,ACTION研究,213（9.94）,199（8.80）,血管事件或血管重建术,288（15.12）,258（12.22）,死亡，心血管事件或介入操作,158（6.89）,148（6.12）,心血管事件,112（4.48）,113（4.37）,一级安全性终点,171（7.46）,164（6.78）,一级有效性终点,对照组,拜新同,0.6,1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,拜新同组更优,

12、对照组更优,风险比（95CI）,ACTION试验主要终点：糖尿病患者受益更多,ESH Congress 2005,P,No diabetes,Diabetes,Primary endpoint for efficacy,No diabetes,640,(4.25),657,(4.34),0.9,Diabetes,164,(6.78),171,(7.46),Primary endpoint for safety,No diabetes,449,(2.87),446,(2.83),0.8,Diabetes,113,(4.37),112,(4.48),Cardiovascular events,No

13、 diabetes,546,(3.63),578,(3.81),0.6,Diabetes,148,(6.12),158,(6.89),Death, cardiovascular events, or procedures,No diabetes,1181,(8.86),1295,(9.83),0.3,Diabetes,258,(12.22),288,(15.12),Vascular event or revascularisation,No diabetes,827,(5.81),908,(6.39),0.8,Diabetes,199,(8.80),213,(9.94),Hazard rati

14、o (95% CI),(n=3258),(n=567),(n=546),No. of patients with event (rate/ 100 patient.years),Nifedipine,Placebo,(n=3294),0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,Favours,Nifedipine,Favours,Placebo,ACTION: results in patients with diabetes,ACTION试验：糖尿病患者中单独终点,INSIGHT试验：拜新同显著降低 高血压患者糖尿病的发生,0,2,4,6,P = 0.023,利尿剂联合用药,8,拜新同,

15、患者百分数(%),Giuseppe Mancia,et.al. Hypertension. March.2003,5.6,4.3,拜新同减少高血压合并糖尿病患者复合终点的发生率,患者百分数(%),0.0,4.0,8.0,利尿剂联合用药,12.0,p = 0.03,14.2,拜新同,16.0,20.0,18.7,Hypertension. March.2003,*,* 所有主要终点、非心脑血管性死亡、肾衰、心绞痛和短暂性脑缺血,INSIGHT研究,临床试验结果： CCBs与传统的以利尿剂为主的治疗相比，可减少新发糖尿病风险 噻嗪类和/或-阻滞剂，尤其是两药合用时新发糖尿病风险最大 任何疾病影响预

16、后都是需要过程的，不能说一发生糖尿病这个患者的心血管风险就立刻上升 只要积极控制血压可以在很长时间内将心血管风险降低至与无糖尿病患者相同。,ACTION糖尿病亚组结论 拜新同对伴有糖尿病的冠心病患者：,显著改善患者血压控制情况 减少改善血糖控制，减少使用胰岛素患者 显著减少心血管病联合终点事件（死亡、心血管病事件和介入操作） 安全用于合并糖尿病的冠心病患者,钙拮抗剂治疗高血压，从硝苯地平起步,钙拮抗剂因硝苯地平而兴起、 因硝苯地平而争议、 又因硝苯地平控释片而再度腾飞,拜新同 药物治疗学与药剂学的完美结合,DHP钙拮抗剂长效制剂的进展,类型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物,药物特点 受缓释技术

17、所限制 控释技术 药物半衰期长 膜介导作用 （membrane-mediated action),代表药物 硝苯地平缓释片， 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平,缓释制剂与控释制剂,缓释制剂sustained-release preparations系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。 控释制剂controlled release preparations系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。,药物释放的类型,k,Di,

18、Do,血浆浓度（ng/ml）,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),零级释放与一级释放：血药浓度和概念,一级释放,零级释放,药物在一定时间内以一定质量释放， 单位时间释放量恒定,药物在一定时间内以一定比例释放， 单位时间释放量随药物服用时间递减,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),血浆浓度（ng/ml）,常规制剂、缓释制剂与控释制剂的血浓-时间曲线,血药浓度,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,释放前,吸水膨胀的推动层,释放过程中,激光打孔,半透膜,药物核心,拜新同激光打孔控释渗透泵技术,通过胃

19、镜所拍摄的照片：拜新同正在通过激光小孔释放着药物的活性成分呢！,药物血浆浓度降压疗效关系 : 荟萃分析 Blychert* et al, 1992,“In patients with hypertension, the plasma drug concentration and blood pressure versus time curves mirrored each other, indicating a close relationship between concentration and effect.” “在高血压患者中，药物血浆浓度与血压时间曲线相互对应，这表明药物浓度与降压疗

20、效之间密切相关。”,*Clinical Research, Astra Hssle AB, Mlndal,例如： 高药物浓度=最大的降压幅度 低药物浓度=最小的降压幅度,因此，在12-24小时（即服药末期） 还能保持较高血药浓度的药物才能持 久有效地控制血压！,氨氯地平 c. 70 % 硝苯地平控释片 c.100%,除以上两种以外，没有其他的二氢吡啶类CCBs，在已发表的研究中显示出具有重现性的高于66%的T/P比值！,主要二氢吡啶类CCBsT/P比值比较,F.D.A.（美国食品药品监督管理局）对T/P比值的 规定： 比值超过 66% 就令人满意 低于50% 不能满足要求,消除了血浆药物高峰浓

21、度, 明显减少不良反应 持续维持能有效降压的血浆药物浓度，降压作用时间明显延长 避免长半衰期药物在体内蓄积可能的副作用,硝苯地平控释片(拜新同)药效学特点 与血浆半衰期较长CCBs之间的区别,100,心率,80,60,40,20,-4,Year 1,周,-2/0,0,2,4,8,12,18,36,Year 2,Year 4,End,Year 3,拜新同无反射性儿茶酚胺刺激作用 -INSIGHT研究证明,拜新同 利尿剂联合治疗,拜新同减少交感神经活性的刺激作用 优于非洛地平,血浆去甲肾上腺素浓度 (pg/ml),400 300 200 100 0,P 0.05,P 0.05,拜新同,氨氯地平,血

22、浆去甲肾上腺素浓度 (pg/ml),200,250,300,350,400,150,首次给药,用药6周后,血浆去甲肾上腺素浓度 (pg/ml),Jacques de champlain, et al. Journal of Hypertension. 1998; 16: 1357-1369,拜新同水肿发生率明显低于氨氯地平,5,15,20,25,30,0,拜新同（60mg）,氨氯地平（10mg）,水肿发生率（）,N1 390,15,24,Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187,拜新同显著改善生活质量，优