帕金森病的非运动症状

1、帕金森病的非运动症状 抑郁的治疗,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科,陈生弟,帕金森病的非运动症状,帕金森病非运动症状,只是在最近的10年神经科医生 才开始 关注临床非运动症状,抑郁 惊恐发作,疼痛综合征,其他非运动症状,帕金森病非运动症状,睡眠障碍,帕金森病,精神症状,自主症状,肠道症状,痴呆,泌尿症状,幻觉,体位性低血压,嗅觉损害,体温异常,帕金森病长期跟踪研究 悉尼多中心研究 (Hely et al, 2005),一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过15-18年，剩余52个患者 多见的左旋多巴抵抗症状有： * 认知功能下降 84 % * 痴呆 48 % * 幻觉 50 %

2、* 抑郁 50 % * 跌倒 81 % * 窒息 50 % * 体位性低血压 35 % * 尿失禁 41 % ( 40%是家庭护理),情绪障碍 快感缺乏，冷漠 焦虑 抑郁 认知障碍 执行障碍 痴呆 精神症状 综合动作障碍 多巴调节失调综合征(hedonistic homeostatic dysregulation) punding,PD的神经精神特性,自主功能常见的症状 (%),Witjas T et al., Neuroloy 2002; 59:408-413,运动异常 夜间运动不能，震颤 “关”期肌张力障碍 RLS/PLMS 睡眠结构异常 破裂？ 睡眠效率下降 慢波睡眠减少 REM睡眠下降

3、 RBD？ 呼吸系统异常,PD的睡眠障碍-潜在原因,自主功能紊乱 直立性低血压 泌尿和性功能障碍 便秘 PD的感官症状-未知的运动症状 与“关”期症状波动有关 （“关”期肌张力障碍相关疼痛） 在“关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛,PD的自主功能紊乱,早期帕金森病 - 神经系统症状,抑郁 50% 睡眠障碍 30 - 50% 痴呆 10 % 在疾病晚期阶段 精神异常 20% 药物导致 (DLB ?),帕金森病和抑郁,常见的 烦躁 易激惹 悲伤 悲观 Suizidal thoughts？,罕见的 负罪感 惩罚感 失败感 妄想 Suizidal action？,流行病学比例 (4 - 70%),

4、Lemke Deuschl, 2002: Oertel and Fahn, 2003,无抑郁,Maricle et al., Neurology, 1995,抑郁,晚期PD中L-DOPA 对于情绪和焦虑的影响,抑郁对生活质量的影响： 与健康相关的生活质量，是指病人对疾病造成的影响的自我评估，对生活中自认为重要部分的满意程度，更注重反映患者自身的观点。 有学者研究发现：影响帕金森病人生活质量最大的因素为日常生活能力（UPDRRS ）及抑郁的程度。,抑郁症状对PD病人的影响,帕金森病伴发抑郁的诊治,帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；少数病人有自杀倾向

5、及行为； 抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持不同观点； 帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心境呈周期样改变；？ 不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦虑治疗； 有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持。？,PD抑郁症状的特点,CCMD3标准： 心境项低落为主要特征，且持续至少2周，且社会功能受 损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾 病。至少有下列症状中的4项 对日常生活丧失兴趣，无愉快感； 精力明显减退疲乏感； 精神运动性迟滞或者激越； 自我评价过低，自责，或有内疚感； 联想困难，自觉思考能力显著下降 失眠、早醒或睡眠过多。 食欲下降，体重明显减轻 性欲减退 反复出现

6、想死念头，或者有自杀自伤行为,抑郁的诊断标准,PD 抑郁的治疗,剂末抑郁 - 左旋多巴 - 多巴胺受体激动剂,独立波动 ？ 抑郁 - 多巴胺能药物 - 三环类药物 - 吗氯贝胺 - 米氮平 - SSRI - 瑞波西汀,普拉克索对PD伴发抑郁的疗效,动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性,适合剂量普拉克索在齿类动物显示 抗抑郁 抗焦虑 anti anhedonic 特性,普拉克索抑制成年大鼠的超声发音？ ED 50 = 0.09 mg/kg s.c. Nota Bene: 这项测试不依赖运动行为 在这项测试中，只有D2受体被激活 D2 拮抗剂、部分激动剂或者D1 受体激动剂没有显示出作用,Barto

7、szyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663,动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性,普拉克索对超声发音的抑制作用,Bartoszyk et al., Life Sci 1998; 62: 649-663,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索 (0.1 1 mg/kg p.o. daily)在慢性轻度压力鼠模型的作用 与传统抗抑郁药比较起效更快 显示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果,Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462,普拉克索在慢性轻度压力模型的

8、快速起效,Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462,与基线相比，使用普拉克索治疗一周后，应激动物的蔗糖摄取增加；治疗二周后，在治疗与未治疗动物中存在明显差异。,普拉克索 0.02-0.6 mg/kg p.o在固定间隔调节鼠操作性行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。 普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，而在高应答组同样的剂量则不会引起改变。？ 在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈剂量相关性(0.6 40 mg/kg p.o.),Lehr, Psychopharmacology

9、2002; 163: 495-500,普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性,普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性,普拉克索(0.3和1.0 mg/kg s.c.) 在大鼠强迫游泳试验中表现出抗抑郁样作用。 SSRIs类药物，如 舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑郁样作用。 在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。,1Maj et al., J Neural Transm 1997; 104: 525-533 2Maj, Rogoz, Pol J Pharmacol 1999; 51: 471-475,大鼠

10、和人相对应的药代和药效学参数,普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量为0.3-1.0 mg/kg 在纹状体损害的鼠中ED50 为0.4 mg/kg。 同样的剂量也观察到有抗抑郁作用。 大鼠口服普拉克索0.5 mg/kg，平均稳态血药浓度为5.4 ng/ml，与人口服普拉克索1.5 mg t.i.d 的血药浓度5.8 ng/ml 相似。 (Wright et al, 1997),Wright CE et al. Clin Pharmacol 1997;37: 520-525,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,普拉克索对MDD？的效果,Corrigan MH et a

11、l. Depression and Anxiety 2000, 11: 58-65,Responder*,*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment: 8 weeks,双盲，多中心，随机研究(n=174),weeks,Placebo Pramipexole 0.26 mg Pramipexole 0.70 mg Pramipexole 3.50 mg Fluoxetine 20 mg,* vs placebo: p 0,05,Washout,Corrigan MH et al., Depression and Anxi

12、ety 2000, 11: 58-65,* *,普拉克索对MDD的效果,Prospective observational cohort study (n=657),Depression (SPES*),0,50,100,150,200,250,300,350,400,轻微,中度,严重,无,基线,普拉克索平均剂量 1.05mg/d治疗9周,*SPES: Short Parkinsons Evaluation Scale Reichmann H. et al. CNS Drugs 2003; 17:965-973,病例数,普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效,普拉克索对PD病人的抗anhedon

13、ic疗效,*SHAPS-D: Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale Reichmann H. et al. CNS Drugs 2003; 17:965-973,Maximum pleasure,SHAPS-D* Score,Total anhedonia,6.52,2.98,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,baseline,after 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/d,p0.0001,Prospective observational cohort study (n=135),一项治疗顽

14、固双向抑郁的研究证据,p50% reduction in HAM-D,Goldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566,Goldberg, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566,p0.05,Clinical Global Impression Severity Score (0-7),一项治疗顽固双向抑郁的研究证据,普拉克索与舍曲林对PD病人抑郁症状的疗效的随机比较,PPX SER 性别(M/F) 17/16 18/16 年龄(y) 64.7+8.3 68.0+6.5 PD病程 (y) 5.8+

15、3.5 4.3+2.9 UPDRS III 27.2+12.0 27.0+10.9 L-Dopa (mg/day)482+216 429+182 HAMD Score 19.7+3.5 21.3+4.5,71 screened,67 enrolled,PPX 33,SER 34,32,27,Completed 12 weeks,1 Lost follow up,1 Lost follow up 5 adverse events 1 protocol violation,Barone , 2004.,普拉克索 3 个病人 4 个不良事件 腹痛 运动障碍 甲减 恶心 严重副作用: 0 因副作用退出

16、: 0,舍曲林 8 个病人 11 个不良事件 腹痛、焦虑 衰弱, 腹泻 流感, 恶心2 心悸, 震颤 眩晕 严重副作用: 0 因副作用退出: 5 个病人,Barone , 2004.,副作用：普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,Barone, P, in prep,HAM-D 17,1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,randomized, single blind, group comparison (N=67),普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状,Ham-D remitters* (%),* 50% reduction in HAM-D 17,Barone, P, in prep,Randomized, single blind, group comparison (N=67),1.05mg/d 3.15 mg/d,50 mg/d,普拉克索与舍曲林