卫生学微生物学-培训

1、卫生学微生物学培训,2,内 容,卫生学微生物学基础知识 药品生产中的知识应用 GMP文件的规定,3,GMP的要求,SFDA GMP（98） 第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。 对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。 药品GMP认证检查评定标准 0603 从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。 0609 进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和

2、微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。,4,第一部分 卫生学基本概念,卫生学 卫生：保护身体健康，预防疾病（新华字典） 卫生学：研究保护身体健康的科学 卫生学作为预防医学的一门学科，在“预防为主”的方针指导下，研究外界环境因素与人体健康的关系，阐明环境因素对人体健康影响的规律，提出改善和利用环境因素的卫生要求的理论根据和措施，以达到预防疾病、增进健康、提高劳动能力的目的,卫生学,5,卫生学的主要内容 环境与健康 人与环境 生活环境和健康 食物与健康 生产环境与健康 社会行为因素和健康 卫生保健原则和措施 三级预防 卫生立法与监督 卫生统计方法 分支学科：劳动卫生学、营养与食品卫生学、环

3、境卫生学,6,一、环境与健康 （一）、人和环境 环境（environment)： 人类的环境，包括了一切客观存在的自然和社会条件 （WHO）“环境”是在特定时刻由物理、化学、生物及社会的各种因素构成的整体状态，这些因素可能对生命机体或人类活动直接或间接地产生现时的或远期的作用。 卫生学从保证人类健康地生活和生产、预防疾病的角度出发，它所研究的环境主要包括空气、水、食物、土壤与其他生物在内的生活和生产环境，以及与之有关的社会因素,7,世界卫生组织（World Health Organizatin) 是联合国下属的一个专门机构，只有主权国家才能参加，是国际上最大的政府间卫生组织，现有193个会员国

4、。1946年国际卫生大会通过了世界卫生组织组织法，1948年4月7日世界卫生组织宣布成立。于是每年的4月7日也就成为全球性的“世界卫生日 ”。 世界卫生组织的宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。该组织给健康下的定义为“身体、精神及社会生活中的完美状态”。 世卫组织是联合国系统内卫生问题的指导和协调机构。它负责对全球卫生事务提供领导，拟定卫生研究议程，制定规范和标准，阐明以证据为基础的政策方案，向各国提供技术支持，以及监测和评估卫生趋势,8,首先表现在物质和能量的交换新陈代谢,（二）、人与环境的关系,人与环境的统一,人体的结构和功能也是在长期的种属发生历史过程中与环境相互作用和制约的结果,

5、从生物人体来看，环境既是生长、发育所需的能量和物质的来源，又是一切感觉、反射活动的泉源,生态平衡,我们的祖先早就认识到人类的疾病和健康与环境因素有密切关系，人与环境因素相互作用的对立统一关系，以及基于这种认识为保护和促进人类健康而采取的改善环境卫生条件的措施，就是卫生学的萌芽。而随着人类社会生产和科学技术的发展，人们对致病因素的认识，进一步扩大到生活、生产和社会环境的各个环节,9,（三）、环境污染对健康的影响 环境污染（environment pollution)：由于各种人为的因素使环境的构成或状态发生变化，扰乱和破坏了生态系统的平衡和人类正常的生活和生产环境，对人类的身体健康造成直接的、间

6、接的或潜在的有害影响 常见的污染来源 生产性污染 工业三废 生活性污染 垃圾 污水 其他 噪声 微波 电磁辐射 自然灾害,10,化学污染物在环境中的分布和迁移食物链生物浓集 环境污染对健康的损害 特异性损害 光化学烟雾，眼睛红肿，呼吸道刺激，慢性中毒，致癌、致畸，免疫功能损伤 非特异性损害 表现为发病率升高，人体抵抗力下降，劳动能力下降 引起的疾病传染病 公害病 职业病 食物中毒,严重的环境污染公害 历史上几次重大的公害事件,11,二、生活环境与健康 （一）、空气 太阳辐射 紫外 红外 空气离子：空气中带有阳电或阴电荷的离子 空气中负离子对人体的作用是有益的，可调节中枢神经的兴奋和抑制，刺激造

7、血功能，降低血压、改善肺的换气功能、促进组织细胞生物氧化还原的过程，可以改善睡眠，振奋精神，提高工作能力 天气与气候 （二）、大气污染与疾病 二氧化硫 酸雨 氮氧化物 光化学烟雾 飘尘 悬浮于空气中的颗粒物，料径小于10微米能才时间悬浮于空气中,12,（三）、室内空气污染 人的活动：人呼吸过程中向空气中排放二氧化碳、水蒸汽，空气中氧减少；人说话、咳嗽、喷涕时，随飞沫可排出呼吸道粘膜表面的病原微生物；人的皮肤、衣物，可散发出碎屑；人走路，可扩散灰尘 建筑材料及家俱 （四）、水 水是自然界一切生命的物质基础之一，成人体内水分占体重的65%左右，成人一日需水量约2-3L 水污染与疾病 饮用水的卫生要

8、求 流行病学上是安全的 不含病原微生物和寄生虫 感官性状良好 色度、浑浊度、臭、味 化学性状良好，不含任何有害化学物质 PH、重金属,13,三、食物与健康 合理营养 四、生产环境与健康 职业性有害因素与职业病 毒物和职业中毒 生产性粉尘和尘肺 物理因素及其危害 职业与肿瘤 五、社会行为因素与健康 健康不仅受自然环境因素影响，还受社会政治、经济、文化、教育、风俗习惯等因素的影响，人的行为因素：吸烟、酗酒、药瘾,14,卫生保健原则 三级预防 一级预防：病因预防，控制或消除健康危险因素，消除病因，改善环境，增进 二级预防：临床前预防，在疾病的临床前期作好早发现、早诊断、早治疗 三级预防：临床预防，对

9、患者采取治疗措施 卫生统计方法 实验设计与调查设计 单变量资料的统计方法 双变量资料的统计方法 计数资料的统计方法 健康统计,15,第二部分 微生物学基础知识,微生物（microorganism)：存在于自然界中的一群体形细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助于特殊仪器放大才能观察到的微小生物 微生物的分类（按结构、组成） 非细胞型微生物：体积微小，能通过除菌滤器。如病毒、类病毒、朊病毒 原核细胞型微生物：仅有原始核质，无核膜或核仁，细胞器不很完善。如细菌、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌 真核细胞型微生物：细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体，细胞器完整。如真菌，单细胞-酵母，多细胞-霉菌

10、、原生动物、藻类 微生物的分类（按致病性分） 病原性微生物 非病原性微生物,16,微生物的历史悠久 原核细胞微生物大约32亿年前已出现在地球上 15亿年前出现真核细胞型微生物 微生物分布广泛 江河、湖海、土壤、空气中都存在种类不一、数量不等的微生物，人体体表、体内亦有多种微生物的存在 土壤中微生物最丰富，1克土壤中可有几亿到几十亿个 大多数微生物对人类是有益的，而且是必需的 自然界中N、C、S等多种元素要靠微生物的代谢活动来循环 固氮菌。农业制造菌肥。工业用于食品发酵、皮革、石油化工。医药。 正常情况下，寄生在人体的微生物是无害的，有些尚具有拮抗病原微生物的作用，肠道正常菌群，大肠杆菌等提供人

11、体必需的硫胺素、核黄素氨基酸等。 没有微生物，植物就不能新陈代谢，人类和动物也难以生存,17,微生物学（microbiology)：研究微生物在一定条件下的形态、结构、生命活动和规律、进化、分类以及与人类、动物、植物、自然界相互关系等问题的一门科学 微生物学的发展历史 （一）经验时期 制酒（公元前两千年前，仪荻作酒） 制醋（北魏，贾思勰齐民要术） （二）实验微生物学时期 列文虎克 显微镜 巴斯德 有机物发酵与腐败与微生物 防酒发酵成醋-巴氏消毒 琴纳 艾利希 606（砷凡纳明） Fleming,18,微生物学的发展历史 （三）现代微生物学时期 随化学、物理学、生化、遗传学、细胞生物学、分子生物

12、学等学科的发展，以及电子显微镜、组织化学、细胞培养、免疫荧光、免疫酶、同位素标记、分子杂交等新技术的应用，微生物学得到极为迅速的发展 细菌细胞和病毒结构的研究提高到亚超微结构水平 分子遗传学 使基因的DNA片段移植到细菌中去，通过质粒载体转移到大肠杆菌，在大肠杆菌中 表达，制备药物 克隆技术的应用,19,自然界中的主要微生物 细菌 支原体 衣原体 立克次体 螺旋体 真菌 病毒,20,自然界中的主要微生物 细菌 球菌 杆菌 弧菌 压氧性细菌 棒状杆菌 分枝杆菌,葡萄球菌,大肠杆菌,螺旋菌,弧菌,21,自然界中的主要微生物 支原体 衣原体 立克次体 螺旋体 真菌,放线菌,脚气真菌,酵母,衣原体,2

13、2,自然界中的主要微生物 病毒 呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒 虫媒病毒、疱疹病毒、逆转录病毒,腺病毒,HIV病毒,23,自然界中的主要微生物 病毒猪流感病毒 猪流感(Swine influenza，SI)是由A型流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。 H1N1亚型流感病毒 流感病毒属于正黏病毒科。 A型流感病毒可以感染多种动物，包括许多禽类和哺乳动物。 禽流感病毒亚型主要为H5N1、H9N2、H7N7 猪流感症状 人感染猪流感后的症状与感冒类似，患者会出现发烧、咳嗽、疲劳、食欲不振等。,猪流感病毒,24,自然界中的主要微生物 病毒 ：是一种因感染相关冠状病毒而导致的以发热、干咳、胸闷为主要症状

14、，严重者出现快速进展的呼吸系统衰竭，极强的传染性与病情的快速进展是此病的主要特点。 传染性非典型肺炎（全称：严重急性呼吸综合征） 病原体是“冠状病毒”传染性冠状病毒肺炎,非典型性肺炎 ：是指由支原体、衣原体、军团菌、立克次体、腺病毒以及其他一些不明微生物引起的肺炎。 典型肺炎是指由肺炎链球菌等常见细菌引起的大叶性肺炎或支气管肺炎。,25,杀灭微生物,消毒与灭菌 基本概念 消毒（disinfection）：杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽胞的细菌或非病原微生物。用以消毒的药品称为消毒剂（disinfectant）。一般消毒剂在常用的浓度下，只对细菌的繁殖体有效，对其芽胞则需要提高消

15、毒剂的浓度和延长作用的时间。 灭菌（sterilization）：杀灭物体上所有微生物的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽胞在内的全部病原性和非病原性微生物 抑菌（bacteriostasis）：抑制体内或体外细菌的生长繁殖。常用的抑菌剂（bacteriostat）为各种抗生素，可在体内抑制细菌的繁殖,或在体外用于抑菌试验以检测细菌对抗生素的敏感性。 防腐（antisepsis）：防止或抑制体外细菌生长繁殖的方法。细菌一般不死亡。使用同一种化学药品在高浓度时为消毒剂，低浓度时常为防腐剂。 无菌（asepsis）：不存在活菌的意思。防止细菌进入人体或其它物品的操作技术，称为无菌操作。,26,

16、杀灭微生物,消毒与灭菌 基本概念 化学指示物 chemical indicator:利用某些化学物质对某一杀菌因子的敏感性，使其发生颜色或形态改变, 以指示杀菌因子的强度(或浓度)和作用时间是否符合消毒或灭菌处理的要求 生物指示物 biological indicator:将适当载体染以一定量的特定微生物, 用于指示消毒或灭菌效果的制品。 植物消毒剂 herbal disinfectant指具有杀灭微生物作用的植物(包括中草药)及其提取物。 中和剂 neutralizer,inactivator在微生物杀灭试验中,用以消除试验微生物与消毒剂的混悬液中和微生物表面上残留的消毒剂, 使其失去对微生

17、物抑制和杀灭作用的试剂。 中和产物 product of neutralization指中和剂与消毒剂作用后的产物。,27,消毒与灭菌的一般原理 作用于微生物的蛋白，破坏微生物的膜蛋白结构 热力 S/ D 法 MC540法 作用于微生物的核酸，不能进行转录、复制及蛋白合成 CO60射线 化学光敏剂 补骨脂素 干扰细菌的酶系统和代谢 氧化剂 重金属盐 同时作用于微生物蛋白和核酸 亚甲基蓝(methylene blue,MB) 联合光照(Light) 方法,28,物理消毒灭菌法,一、热力灭菌法 高温对细菌具有明显的致死作用，因此最常用于消毒和灭菌。多数无芽胞细菌经5560作用3060min后死亡。

18、湿热80经510min可杀死所有细菌繁殖体和真菌。 （一） 干热灭菌法 1.焚烧 彻底 2.烧灼 直接用火焰灭菌，适用于微生物学实验室的接种环、试管口等的灭菌 3.干烤 利用干烤箱灭菌，一般加热至160170经2 h。适用于高温下不变质、不损坏、不蒸发的物品，例如玻璃器皿、瓷器、玻质注射器等的灭菌。 4.红外线 红外线是一种0.771000m波长的电磁波，尤以110m波长的热效应最强。但热效应只能在照射到的表面产生，因此不能使物体均匀加热。,29,物理消毒灭菌法,（二）湿热灭菌法 1.巴氏消毒法（pasteurization） 用较低温度杀灭液体中的病原菌或特定微生物，而仍保持物品中所需的不耐

19、热成分不被破坏的消毒方法。 2.煮沸法 在1个大气压下，水的煮沸温度为100，一般细菌的繁殖体5min能被杀死，细菌芽胞常需煮沸12h才被杀灭。 3. 流动蒸气消毒法 又称常压蒸气消毒法，是利用一个大气压下100的水蒸气进行消毒。细菌繁殖体经1530min可被杀灭，但芽胞常不被全部杀灭。蒸笼 4. 间歇蒸气灭菌法（fractional sterilization） 利用反复多次的流动蒸气间歇加热以达到灭菌的目的。适用于一些不耐高热的含糖、牛奶等培养基。 5.高压蒸气灭菌法 脉动真空灭菌：采用真空泵把锅内变成真空，再导入蒸汽，使蒸汽在锅内迅速扩散和渗透到物品的深部。比高压蒸汽灭菌有显著优点：消毒

20、时间为灭菌锅的1/3；更可靠，操作更方便；破坏物品的程度轻；灭菌后的敷料接近干燥，取出即用。 同一温度下湿热灭菌比干热灭菌效力强：湿热中细菌菌体蛋白较易凝固；湿热的穿透力比干热大；湿热的蒸气有潜热存在。水由气态变为液态时放出的潜热，可迅速提高被灭菌物体的温度,30,物理消毒灭菌法,二、辐射杀菌法 紫外线 波长200400nm，以265266nm最强，但经紫外线照射的微生物具有在可见光照射下重新复性的可能 .C波紫外灯 紫外线主要作用于DNA，使一条DNA链上相邻的两个胸腺嘧啶共价结合而形成二聚体，干扰DNA的复制与转录，导致细菌的变异或死亡。紫外线穿透力较弱，普通玻璃、纸张、尘埃、水蒸气等均能

21、阻挡紫外线 电离辐射 包括高速电子、X射线和射线等。在足够剂量时，对各种细菌均有致死作用。其机制在于产生游离基，破坏DNA。适用于不耐热物品的灭菌,如手术缝线、器械、人造血管和人工瓣膜及药物的灭菌。电离辐射灭菌将是发达国家中最为常用的灭菌方法。 Co60射线 经照射后核酸可发生断裂,微生物因而失活。Co60射线引起的微生物失活通常为不可逆的。 微波 波长1mm到1m左右的电磁波，消毒中常用的微波有2450MHZ与915MHZ两种可穿透玻璃、塑料薄膜与陶瓷等物质，但不能穿透金属表面。微波灭菌作用迅速、所需温度低(100 ) 、物品表面受热均匀。 应用：亚甲基蓝(methylene blue,MB

22、) 联合光照(Light) 方法 补骨脂素联合紫外线(UVA ) 照射灭活微生物,31,物理消毒灭菌法,三、滤过除菌法 用物理阻留的方法将液体或空气中的细菌除去 四、超声波杀菌法 高于20千周/s的声波 超声波可裂解多数细菌，尤其是革兰阴性菌更为敏感，但往往有残存者。目前超声波主要用于粉碎细胞，以提取细胞组分或制备抗原等。超声波裂解细菌的机制主要是它通过水时发生的空（腔）化作用，在液体中造成压力改变，应力薄弱区形成许多小空腔，逐渐增大，最后崩破。崩破时的压力可高达1000个大气压。 五、干燥与低温抑菌法 有些细菌的繁殖体在空气中干燥时会很快死亡，例如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、霍乱弧菌等。但有些

23、细菌的抗干燥力较强，如溶血性链球菌在尘埃中存活25d，结核分枝杆菌在干痰中数月不死。芽胞的抵抗力更强，如炭疽芽胞杆菌的芽胞耐干燥20余年。干燥法常用于保存食物，浓盐或糖渍食品可使细菌体内水分逸出，造成生理性干燥，使细菌的生命活动停止，从而防止食物变质。 低温可使细菌的新陈代谢减慢，故常用作保存细菌菌种。当温度回升至适宜范围时，又能恢复生长繁殖。为避免解冻时对细菌的损伤，可在低温状态下真空抽去水分，此法称为冷冻真空干燥法（lyophilization）。该法是目前保存菌种的最好方法，一般可保存微生物数年至数十年。,32,化学消毒灭菌法,甲醛、环氧乙烷及戊二醛化消毒剂发展的三个里程碑 一、 醇类

24、去除细菌胞膜中的脂类，并使菌体蛋白质变性 乙醇、异丙醇 7075乙醇杀菌力最强，高浓度乙醇杀菌能力反而降低 95-100%的乙醇具有很强的脱水作用, 能使菌体表面蛋白质迅速凝固，当遇到微生物细胞时, 细胞表面很快脱水形成一层保护膜,乙醇分子再不易渗透保护膜起到杀菌作用。对细菌芽胞无杀灭能力，对微生物消灭作用较差。其消毒灭菌作用受蛋白质影响较大。异丙醇的杀菌作用比乙醇强，且挥发性低，但毒性较高。 二、酚类 低浓度时破坏菌细胞膜，使胞质内容物漏出；高浓度时使菌体蛋白质凝固。也有抑制细菌脱氢酶、氧化酶等作用。 石炭酸、来苏尔、洗必泰等,33,化学消毒灭菌法,三、烷化剂 对细菌蛋白质和核酸的烷化作用

25、（一）醛类 甲醛 通过对微生物蛋白质分子上的氨基、羟基、巯基以及对核酸等的烷化作用, 破坏其生命的基本结构, 使之灭活。甲醛气体的杀菌能力是与其浓度成正相关关系。由于甲醛气体穿透力极差,不能穿透管壁进入管腔, 只能通过扩散作用进入腔内。在狭窄的管腔内的甲醛气体, 难以达到有效浓度。由于甲醛气体穿透力差, 为保证器械和物品的消毒效果, 熏蒸消毒时物品应摊开, 分层摆放或悬挂, 避免重叠摆放以及打包装盒等, 确保物品表面充分接触甲醛气体, 以达到预期的消毒效果 戊二醛 杀菌机理主要是其活性基团能与细菌蛋白质的氨基结合，使蛋白质变性。戊二醛消毒液有广谱、高效、快速和持久的杀菌效果, 随温度升高, 溶

26、液的活性增强, 对芽胞杀灭作用强, 7 小时可杀灭芽胞。杀菌谱广，效果好，性质稳定，杀菌速度快，使用浓度低，无毒性，比甲醛强2-10倍，在PH7.5-8.5时杀菌力最强，对人的刺激比甲醛小。 （二）环氧乙烷 广谱高效杀菌剂 沸点较低，可用水浴使其挥发，不宜超过60度。但易燃易爆，有中等毒性，对人体有毒灭菌机理是由于它的烷基的取代性质。对细菌、芽胞、真菌、微生物等各种微生物都有杀灭作用，消毒后残留量较大，需置通风处1时后才能使用。用于工业中一次性医疗器械用品的灭菌和皮毛工业的消毒。,34,化学消毒灭菌法,四、 氧化剂 与酶蛋白中的-SH基结合，导致酶活性丧失 （一）含氯消毒剂 能溶解于水产生次氯

27、酸，并分解放出具有强氯化作用的新生态氯起杀菌作用。作用机理是由于氧化作用和抑制细菌的某些含巯基酶使细菌的生长繁殖发生障碍。有脱色能力，无毒性。不足之处是穿透力较差，同时有腐蚀和漂白作用。 杀菌力强，能杀灭细菌繁殖体、芽胞 漂白粉、金星消毒液、“84”消毒液、氯代异氰尿酸、二氧化氯 （二）含碘化合物 碘酊、碘伏 氧化细菌原浆蛋白的活性基团，并与蛋白质的氨基结合而使其变性 主要缺点是有机物干扰大,35,化学消毒灭菌法,（三）过氧化物类消毒剂 过氧乙酸、过氧化氢 在水中可形成氧化能力很强的自由羟基，破坏蛋白质的分子结构 杀菌作用强，应用广泛，但稳定性差 （四）高锰酸钾 强氧化剂 1:1000与1:1

28、250的浓度都具有杀菌作用。0.5-1%的高锰酸钾水溶液于分钟内可杀死大多数细菌；水溶液于小时内可杀死细菌芽孢。在酸性溶液中杀菌作用增高。对霉菌杀伤效果很差。 （五）臭氧 强氧化剂，不稳定； 杀菌迅速，无残留 用于空气、饮用水、生活用水等的消毒,36,化学消毒灭菌法,五、表面活性剂 减低液体的表面张力，使物品表面油脂乳化易于除去，有清洁作用 能吸附于细菌表面，改变胞壁通透性，使菌体内的酶、辅酶、代谢中间产物逸出，呈现杀菌作用 表面活性剂有阳离子型、阴离子型和非离子型三类。因细菌带阴电，故阳离子型杀菌作用较强。非离子型对细菌无毒性，有些反而有利于细菌的生长。 新洁尔灭 可杀死细菌繁殖体，但对结核

29、杆菌与真菌的效果不好 S/D法（有机溶剂/表面活性剂法） 六、重金属盐类 与带阴电荷的菌体蛋白质结合，使之发生变性或沉淀 硫柳汞、二氯化汞（升汞）,37,化学消毒灭菌法,化学消毒剂的杀菌效力 按照其作用的水平可分为灭菌剂、高效消毒剂、中效消毒剂、低效消毒剂 灭菌剂：可杀灭一切微生物使其达到灭菌要求的制剂。包括甲醛、戊二醛、环氧乙烷、过氧乙酸、过氧化氢、二氧化氯等。 高效消毒剂：指可杀灭一切细菌繁殖体(包括分枝杆菌)、病毒、真菌及其孢子等，对细菌芽胞也有一定杀灭作用，达到高水平消毒要求的制剂。包括含氯消毒剂、臭氧、甲基乙内酰脲类化合物、双链季铵盐等。 中效消毒剂：指仅可杀灭分枝杆菌、真菌、病毒及

30、细菌繁殖体等微生物，达到消毒要求的制剂。包括含碘消毒剂、醇类消毒剂、酚类消毒剂等。 低效消毒剂：指仅可杀灭细菌繁殖体和亲脂病毒，达到消毒剂要求的制剂。包括苯扎溴铵等季铵盐类消毒剂、氯己定(洗必泰)等二胍类消毒剂，汞、银、铜等金属离子类消毒剂及中草药消毒剂。,38,化学消毒灭菌法,常用化学杀菌剂应用范围和常用浓度表,39,影响消毒灭菌效果的因素,消毒灭菌的效果受环境、微生物种类及消毒剂本身等多种因素的影响 消毒剂的性质、浓度与作用时间 微生物的种类与数量 温度 酸碱度 有机物,40,第三部分 卫生管理,制药企业加强卫生管理的目的：防止药物在生产过程中的污染。 要求做到：厂房净化；地面、墙面、设备

31、、容器消毒；人的净化 一、卫生管理工作在制药企业的重要性 药品是特殊产品，其质量好坏直接关系到医疗效果和人们的生命安全，质量要求比其它任何商品都更为严格。 药品不允许有次品、等外品和处理品，只有合格品才能出厂。企业加强卫生管理是保证药品质量的非常重要的措施 二、药品污染对药品质量的影响 如果卫生管理不善，很容易引起药品污染而致药品质量的变化： 1药品物理性状的改变（如发霉、变形、变色等） 2药品化学成份的变化（如酸碱性改变，产生异臭、异味） 3药品疗效的变化（药效降低，导致感染新的疾病，严重的甚至死亡）,41,三、关于污染的基本知识 1药品常见的污染形式 尘粒污染 药厂中可能存在的一些典型微粒

32、有： 微生物污染 2药厂传播污染的主要媒介 空气； 清洗用水； 物料及其包装容器表面； 人：人是最常见的污染源 人的头发和皮肤咳嗽或喷嚏排出物衣服 化妆品和手饰生产过程中人群混杂所带来的微生物。,42,四、卫生管理 生产卫生影响产品质量的各种因素，处于良好的不污染产品的状态，药品生产卫生包括生产环境卫生、生产设备卫生、介质卫生及人员卫生。 30万级洁净生产区环境要求：,43,1环境卫生 （1）外环境（洁净厂房外部环境） 总体布局合理，生产、生活、行政、辅助系统分区，不得相互妨碍； 规划考虑风向，严重空气污染源应处于主导风向的下风侧，减少交叉污染； 厂区内人流、物流道路分开； 生产区内及周围无露

33、土地面，厂区内道路硬化； 洁净厂房离主干道距离大于50米； （2）内环境（洁净厂房） 按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别合理布局 洁净室（区）的内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形，弧度应50mm，以减少灰尘积聚和便于清洁 洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封 门窗造型简单、不易积尘、清洁方便、与内墙面平，无窗台，无外走廊洁净室的外窗采用双层玻璃窗。,44,2 设备卫生 设备、容器、工具按定置管理要求放置，不得随意乱放，保持清洁 。管道、管线排列整齐，并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏。洁净区设

34、备容器采用相应的消毒措施后才可使用。 各部门应根据本部门的实际情况，制定该部门所使用的设备、容器、生产工具、照明器具、搬运工具的清洁、保养方法。操作人员必须按相关SOP要求，对这些器具清洗至符合标准，作好记录后，才能使用。 更换产品或换批时，应严格清场，设备、工用具、容器应彻底清洗干净。,45,3人员卫生 手的卫生 指甲修剪，手上无伤口； 不戴手表、戒指和其他饰物，不用指甲油； 生产操作前、后，接触污物后，要洗手消毒。 不得裸手直接接触药品 头部、面部、体表卫生 经常洗澡、理发、勤换衣服，保持个人清洁，戴帽不露头发，戴口罩不露鼻、口。 不蓄胡须，不化妆，不佩戴项链、耳环等饰品，眼镜应消毒。,4

35、6,（3）健康要求 患有传染病、隐性传染病、精神病患者、皮肤病（如皮癣、灰指甲等）、体表有伤口者及药物过敏者，不得从事药品生产工作。 生产人员至少每年体检一次并建立健康档案。 （4）人员行为要求 进入生产区域需穿戴规定的工作服（包括工作衣、帽、鞋），按规定的程序进入。工作服不得穿出本区域以外的地方。 进入一般生产区的人员在生产场所不得吸烟，不得吃食物，不得存放非生产物料与私人杂物。工作服每周至少洗涤一次，必要时增加洗涤次数。 洁净区工作服应每两天换洗一次，经常保持清洁干净。 生产车间操作人员的动作要稳、轻、准，减少不必要的谈话和走动 生产人员应定期接受生产车间进行的药品生产的卫生教育，自觉强化

36、生产药品必备的卫生知识。,47,4. 库房卫生要求 地面每天清洁一次。 门、窗每天清洁一次。 栈板每周清洁一次。 物品的外包装的卫生状况每天检查一次。 库房内的消防设施，每周清洁一次。 5. 厕所舆洗室卫生要求 厕所舆洗室每天清洁一次。 厕所舆洗室每周定期消毒、杀虫、灭鼠、防臭。 厕所周围2米内无杂物。,48,6. 洁净室（区）物料卫生要求： 进入生产的原辅料必须符合标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净级别必须与药品生产相一致。对可以重复使用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。 直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。 物料净

37、化用室包括物料清洁室、消毒室、气闸室或传递柜（窗）、备料室、（弃废）物料出口的专用传递设施等。 物料应经净化或消毒灭菌后通过物流通道进入。 物流通道不能作为通路 生产过程中产生的废弃物出口不能与物料进口合用同一气闸或传递柜（窗），宜单独设置专用传递设施。,49,五、清洁规程 清洁规程内容 1清洁范围、对象； 2清洁方法和程序； 3清洁工具； 4清洁频次； 5使用的清洁剂、消毒剂配制方法及使用注意事项； 6清洁剂更换周期； 7清洁工具的清洁方法和存放地点； 8清洁卫生检查及评价。 制定范围 1设备； 2器具、容器（包括运输工具）； 3生产区内的运输工具； 4墙面、天花板、地面、台面、门窗； 5管

38、道；风道、过滤器； 6下水道、地漏； 7卫生间； 8水系统； 9工作服。,50, 清洁剂与消毒剂 1要求： 对设备、容器、物料及产品不发生化学反应，不污染； 安全、无毒；无腐蚀性； 不带有颗粒性物质（洗衣粉就有颗粒性物质，不宜选用）； 2常用的消毒剂及用途：,51, 清洁工具 生产用清洁用具管理规定 1要求： 不易脱落纤维和颗粒； 不同区域的清洁工具有明显区别，不混用； 不选用易滋生微生物的材料，如：木、棉； 使用后及时清洗。 2洁净区内清洁用抹布有红、蓝、黄、白四种颜色，红色用于抹设备及工器具表面，蓝色用于抹墙壁，黄色用于抹地面，白色用于抹设备内壁及容器（如物料周转桶）内表面。 3存放 存放

39、间按不同区域设置，规定位置存放； 存放间应通风； 不同洁净级别的清洁工具不能存放在一起。,52,一般生产区清洁： 1. 清洁工作范围、内容及频次,53,2. 清洁方法 2.1. 清洁用水： 生活饮用水。 2.2. 对走廊、更衣室、墙壁、顶棚及室内桌椅、更衣柜、更鞋柜、水池等设施用干净湿毛巾擦拭，用水冲洗，必要时用清洁剂去污后用水冲净，做到所有表面不得留有灰尘，注意水池不得留有积水。 2.3. 地面清洁 先用扫把扫净后再用湿拖把拖净。 2.4. 清洁后的所有用具用水洗净，放专用间晾干，防止发霉。 2.5. 废物用垃圾袋装好后集中处理。 2.6. 一般生产区地漏的清洗：每日清除阻网上的废物，擦去地

40、漏周围的污迹，完毕后将盖子盖严，防止废水、废气倒灌。,54,洁净区清洁： 清洁周期及内容,55,56,地漏的清洁程序 除去地漏不锈钢盖板及不锈钢丝网的杂物，用抹布沾饮用水将盖板及过滤网擦洗干净。 用塑料刷将地漏内部刷洗干净，用饮用水冲洗。 用抹布将地漏内部及周围的地面擦干。 洁净区地漏每天下班前喷入消毒剂。 及时清除地面所有脏物以保证地漏通畅。,57,58,盥洗盆的清洗： 消除面盆内异物。用抹布和饮用水将面盆清洗干净。 拧紧面盆封水盖螺丝盖,将U型液封内积水全部放入桶内，再上好U型液封螺丝盖，检查无泄漏。 打开面盆封水盖，将面盆内存水放尽，再用纯水将面盆清洗干净放尽洗水。 再次拧紧面盆封水盖，

41、检查无泄漏后，在盆内加入消毒剂200ml。 再次将U型液封内积水放入桶内后，上紧液封螺丝盖。 将面盆内新洁尔灭液全部放入液封后，上紧面盆封水盖。,59,六洁净区管理 洁净室应保持密闭状态。与低级别区域接合处，应按规定进行压差控制，作好压差监测记录。 进入洁净室内人员应保证1人/6m2面积。非生产人员进入时，必须经过质量管理部门批准，并按规定程序（更换工作服、洗手、消毒）进入，同时，对出入情况登记。 洁净室内的主要工作室照度应为300勒克斯，并应设置应急照明设施。 定期监测菌落数和尘埃粒子数，并符合环境的洁净条件要求。 进入洁净区物料外包装未彻底清洁前，不得进入本区域。 生产中的废弃物应及时处理

42、。 每月对洁净区甲醛薰蒸消毒（或戊二醛喷雾消毒）一次，停产一周以上或检测不合格时需再消毒。,60,七、进出洁净区程序 1. 人员进出洁净区程序 进入洁净区更鞋间,坐在鞋柜上，脱去鞋放入外层鞋柜中，双脚悬空通过身体的转动180度从内层鞋柜中拿出拖鞋，穿上拖鞋进入一更衣室。 打开更衣柜，脱去外衣放入其中。 洗手。换上洁净区工作鞋，进入二更衣室。 打开二更衣室更衣柜，按口罩帽衣裤的顺序穿戴好洁净区工作服。 进入二缓冲间，手消毒。 进入洁净区，关门。 出洁净区时，按相反的程序进行,进,出,换 鞋,脱一般区工作服,洗手,穿洁净区工作服,手消毒,洁净区,取样人员的取样、采样器具，维修人员的维修工具、材料、

43、配件等经内包材进入洁净区通道并按其进入程序进入。 取样、检修完毕，采样器具、维修工具、材料、配件等经铝包间与外包装传递窗传出。,61,2.原辅料进入洁净区程序 送料员将物料从仓库经物料通道至原辅料脱包间。 在脱包间对原辅料进行脱包、清洁处理。原辅料放入传递间，清洁后的原辅料传至原辅料传递间，脱包间与传递间的门不能同时打开。 接物人将原辅料经洁净区走廊，放入原辅料贮存间；空心胶囊暂放入空心胶囊贮存间。 原辅料运送完毕，送物人、接物人分别及时清理脱包间和传递间。,仓 库,原辅料脱包间,洁净区走廊,原辅料贮存间,物料通道,原辅料传递间,空心胶囊贮存间,62,3.包装材料进入洁净区程序 送料员将包装材

44、料从仓库经物料通道送至包装材料脱包间。 在脱包间对包装材料进行脱包、清洁处理。 清洁后的包装材料传至包装材料传递间。 接物人将包装材料传至包装材料贮存间暂存，印有标签内容的铝箔入柜上锁。 包装材料运送完毕，送料员、接料人分别及时清理脱包间和传递间的卫生。,仓 库,包装材料脱包间,洁净区走廊,物料通道,包装材料传递间,包装材料贮存间,63,八、工作服的管理 工作服包括：工作衣、工作裤、工作帽、手套、口罩、工作鞋 材质要求 1发尘量小，不易脱落纤维； 2质地光滑，不产生静电，不易粘附粒子； 3耐清洗、消毒； 4透明度低, 穿着舒适，不妨碍动作; 5. 不发霉; 6. 易加工缝制。 式样要求 1一般

45、生产区无横褶、腰带，接缝严实，无须头；颜色：浅蓝色 2洁净区工作服无口袋、横褶、腰带，无钮扣，上衣用拉链，衣帽连体 ；浅绿色、橘黄色 3不同生产区域的工作服应有明显区别； 4应有编号（ 防止混淆）。,64, 清洗要求 1不同洁净级别的工作服应分别清洗整理； 2工作服上无颗粒脱落物； 3制定清洗周期： 一般生产区每周至少清洗1次； 30万级洁净区工作服每两天清洗1次； 1万级100级每班清洗。 停产超过2天或更换品种时，使用前工作服（含鞋）必须清洗、消毒。 4洁净区不同颜色的洁净服应分开清洗。 5清洗后要妥善保管，防止污染。 保管与发放 1保管条件的洁净度应与工作服使用条件的洁净度一致； 2应由

46、专人保管发放； 3工作服在清洗和发放前，应检查是否符合使用要求，破损的工作服不得发放使用。,65,九、健康检查与档案 1新进厂人员应进行体检后，才能从事直接接触药品的工作。 2直接接触药品的人员每年至少体检一次，项目有：肝功、胸透视、皮肤病；灯检人员视力应在0.9以上。 3按人建立健康档案。档案内容有：体检表、化验单、健康证（指康复后的证明材料）等证明身体健康的资料。,十、设专人负责防止污染的卫生管理工作 1设立专人的范围： 环境卫生； 生产区域卫生； 人员卫生； 设备卫生； 清洁工作； 清洁工具； 工作服的清洁与保管； 其他清洁卫生工作。 2应明确专人管理的职责、任务及检查要求。,66,十一、状态标志管理规定 1状态标志分为六类：物料状态标志、设备状态标志、管道状态标志、容器状态标志、生产操作间状态标志、计量器具状态标志。 2物料状态标志： 物料状态卡：标明品名、规格、批号、数量、质量、操作人、生产日期。 质量：分为合格、不合格、待检三种。分别用绿、红、黄牌表示 3设备状态标志： 已清洁：表示设备处于清洁完好等待使用状态，等待使用时间自挂牌之时起在72小时以内有效。 运行：表示设备正处于开启运转状态。 检修：表示