无菌液体制剂

1、1,第七章无菌液体制剂,2,学习要求,掌握无菌制剂、注射剂的概念、特点、质量要求掌握热原性质、污染途径、除去方法及其检查方法,3,第一节概述,4,一、无菌制剂,无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的；或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂的分类：据除去活微生物的工艺不同1、最终灭菌制剂灭菌制剂2、非最终灭菌制剂无菌制剂,5,无菌制剂常见种类,1、注射制剂如水针、粉针、输液剂2、眼用制剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂3、植入型制剂如植入小丸、植入片4、创面用制剂如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、气雾剂等5、手术用制剂如止血海绵

2、海绵剂、骨蜡,6,体内植入制剂,返回,7,海绵剂,8,二、注射剂概述,注射剂(Injections)，指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液,9,（一）注射剂的特点,药效迅速、作用可靠适于不宜口服给药的患者适于不宜口服的药物，青霉素、胰岛素局部定位：牙科、局麻不方便、不安全1、疼痛2生产过程复杂，成本高3,10,打针为什么会疼痛？如何消减疼痛？,讨论,11,无针粉末注射剂,1,13,（二）、注射剂的质量要求,无菌、无热原澄明度安全性无刺激性pH49渗透压稳定性及降压物质,14,（三）注射剂分类和给药途径,分类按分散系统溶液型注射液混悬

3、型注射液乳液型注射液注射用无菌粉末,15,注射剂的给药途径,皮内注射i.d.皮下注射s.c.(i.h.)肌肉注射i.m.静脉注射i.v./滴注if.脊椎腔注射it.动脉注射、心内注射、关节注射等,16,上皮,真皮,皮下组织,皮下脂肪组织,肌肉和静脉,17,三、热原,PYROGEN,18,热原的定义,热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热性物质,大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是G杆菌所产生的热原，真菌与病毒也能产生热原,19,热原的组成,热原是能引起动物体温异常升高的物质总称，是微生物产生的一种内毒素细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合物，细菌死亡或解体后才释放出来一般可认为：热原内毒素脂

4、多糖,20,热原反应,在使用注射剂时，病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状，严重时导致死亡，此症状称为热原反应,21,热原的检测,1923年Seibert提出了用家兔检测热原1942年美国药典收入家兔热原检查项中国药典1953年版收载该方法,将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。,22,（一）热原性质,1耐热性18034小时；2503045min才能彻底破坏热原，玻璃容器可用此方法除热原2滤过性个头小1-5nm，能过一般滤器，但315nm超滤膜可除去热原,23,3水溶性4不挥发性5对强酸/碱/氧化剂敏感,2

5、4,（二）热原的污染途径,注射用水原辅料容器、设备、管道污染制备过程与生产环境的污染临床输液器具污染,25,（三）除去热原的方法器具中热原,高温法250加热30min以上酸碱法玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理,26,（三）除去热原的方法药液中热原,吸附法配液时加入活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法超滤法膜孔315nm可除去细菌与热原反渗透法最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会！,27,四、注射剂常用的附加剂,28,（一）注射用溶剂,1、注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，稀释无菌粉末或浓注射液,2

6、9,2、注射用油,大豆油、芝麻油、茶油等，须精制应无异臭，无酸败味,30,3、其他溶剂,乙醇甘油丙二醇聚乙二醇,31,（二）注射剂的其它附加剂,增加主药的溶解度：“注射用”防止主药氧化：抗氧、惰性气体抑制微生物生长：大于15ml，不能加抑菌剂调节pH：4-9等渗调节剂其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效,32,等渗溶液,等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。,33,人体血液的渗透压在正常体温（37）时约为769.9kPa，相当于0.9%氯化钠溶液；5%葡萄糖溶液高渗：红细胞皱缩低渗：红细胞破裂，溶血,34,35,调

7、节等渗的方法,（1）冰点降低法冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压血浆和泪液的冰点均为-0.52,36,冰点降低数据法,低渗溶液调整为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量：W=（0.52a）/bV/100a：药物溶液的冰点降低数关于a的两点说明：加和；浓度b：1%（g/ml）等渗调节液的冰点降低数V：所配低渗溶液的体积数,37,例题：,配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58，则需加入的氯化钠的量为：W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g,38,氯化钠等渗当量法,氯化

8、钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示如硼酸的E值0.47，是指？低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂的量：W=0.009VCVEC：药物百分浓度E：药物的氯化钠等渗当量V：所配溶液的体积,39,例题,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2%，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为：X=0.009150-0.182%150=0.81(g),40,（六）其他,1、局部止痛剂2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇2、助悬与乳化HPMC卵磷脂、泊洛沙姆188,41

9、,第二节小容量注射剂,概念,小容量注射剂也称为水针剂装量小于50ml,43,D,C,A,44,安瓿的洗涤,（一）水针容器1、安瓿的种类与式样现在国内易折安瓿强制使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶,45,安瓿的质量要求（1）质量要求透明耐热、物理强度熔点较低化学性质稳定无气泡、麻点和砂粒,46,（2）安瓿的材质低硼硅酸盐玻璃：中性含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好,47,（二）安瓿的洗涤技术与设备,割圆圆口洗瓶干燥灭菌冷却存放（1）汽水喷射洗涤法气水气水气（2）超声波安瓿洗涤灌满水后经超声波前处理,48,二、安瓿的干燥灭菌,1、安瓿的干燥灭菌干燥灭菌：3505分钟设备：远红外隧道式

10、烘箱2、安瓿的存放净化空气保护时间24h,49,三、配液与过滤,（一）原辅料质量要求与投料原辅料符合国家标准或企业内部质量标准附加剂和活性炭应用注射规格投料量按公式计算后，再乘以105%,50,（二）配制用具性质稳定，耐腐蚀装有搅拌器的加热配液罐使用前清洗,51,不锈钢加热型搅拌真空配液罐,52,（三）配液方法（洁净级别不同）稀配法：将原料加入溶剂一次配成浓配法：将原料加入部分溶剂中配成浓溶液，滤除杂质，再稀释到需要的浓度油性注射液：1501-2h冷却配制、过滤（四）半成品检验,53,注射液的过滤,二级过滤钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器等，用于粗滤微孔滤膜，用于精滤,54,板框式（板

11、式）、中空纤维、管式、卷式预处理：纯化水冲洗浸泡24h灯检注射水冲洗灭菌装滤器,55,四、水针剂的灌封,过滤后立即灌注、封口，以防被污染1）剂量准确注入量比标示量稍多，抵偿瓶壁粘附损失2）药液不沾瓶3）易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化现国内大多采用洗灌封联动机器拉丝灌封,56,57,五、水针剂的检漏与灭菌,药液从灌封到灭菌（或除菌过滤）的时间间隔应有规定：4h为确保安全，灭菌后的安瓿应进行检漏,58,六、水针剂的质量检查,（一）装量（二）可见异物检查（原澄明度检查）灯检法光散射法显微镜法,注射液、注射用无菌粉末、无菌原料药、滴眼剂,59,（三）热原检查热原检查法（家兔体温升高法）细菌内毒

12、素检查法（鲎试剂法）,60,热原检查法,家兔发热检查法本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定,61,热原检查法,细菌内毒素检查法用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法,62,63,(四)其他检查项目,无菌检查装量、装量差异降压物质的检查鉴别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺激性试验等,64,七、水针剂的包装,安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等，字迹必须清晰不易磨灭,65,实例,1、维生素C注射液处方：维生素C主药104g依地酸二钠络合剂0.05gNaHCO3

13、pH调节剂49.0gNaHSO3抗氧剂2.0g注射用水溶剂加至1000ml,66,2、盐酸普鲁卡因注射液处方盐酸普鲁卡因主药氯化钠等渗调节剂盐酸pH调节剂注射用水溶剂,67,第三节大容量注射剂,68,一、概述,将配制好的药液灌入不小于100ml的输液瓶或袋内，密封后灭菌制得的注射剂不含有抑菌剂,69,（一）种类,电解质输液:NaCl注射液营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳胶体输液（血浆增容剂）：右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液（HAES）含药输液,胶体溶液可被迅速补充到血循环中，由于其渗透压和血液相似，不会“漏”到周围组织中，能保证血容量和血压,70,（二）质量要求,pH尽量接近人体血液渗透压等渗

14、或偏高渗无菌、无热原要求更严不溶性微粒检查无抑菌剂,71,二、输液的制备,（一）生产工艺流程,72,D,C,A,73,（二）输液容器,静脉输液应用于疾病治疗以来，其容器经历了几代变化,74,第一代-全开放式,输液容器为广口玻璃瓶广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体，故液体大量暴露与空气中，微生物及微粒可严重污染液体已淘汰,75,第二代-半开放式,输液容器为玻璃瓶(或塑料瓶)。在使用过程中需插入空气针，建立空气通路，使得输液能够顺利滴注包括玻璃瓶、隔离膜、橡胶塞和铝盖几部分,76,第三代-封闭式,输液容器为全封闭塑料软袋软袋输液是利用大气压力在袋外压缩袋体，无需引入外界空气即可顺利滴注加药口和输注

15、口分开，防止污染,77,返回,78,第四代自动输注泵,使用加速通路特征设计程序，自动计算流速，可使用1-60ml的全部注射器，具有间断给药的自动化释放功能可用于麻醉科、儿科、重症监护室和肿瘤科,79,输液容器,输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱洗等方法。能否用洗涤剂洗？,80,（三）输液的配制与过滤,可加0.010.5%针用活性炭，吸附热原、杂质和色素多用浓配法,81,滤过,与小容量注射剂类似预滤精滤终端过滤（三级滤过）,82,（四）输液的灌封,包括灌注药液、加隔离膜、盖胶塞和轧铝盖等工序应连续完成从配液到灌装结束不超过4小时,83,（五）灭菌,配制到灭菌的间隔不超

16、过4小时115灭菌30分钟塑料袋输液可109灭菌45min,84,（六）质量检查,1、可见异物、不溶性微粒检查、热原、无菌2、装量3、渗透压摩尔浓度,85,三、输液生产中存在问题,澄明度问题：不溶性微粒染菌控制灭菌条件热原反应,86,劣药欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）,事件起源：哈尔滨一6岁女孩因克林霉素致死,87,劣药欣弗,主要原因违规灭菌药监部门变为“国药准字”的认证部门，对认证后须进行的跟踪检查，往往不闻不问,88,假药齐二药事件,事件起源：中山大学附属第三医院部分使用亮菌甲素注射液的肝病患者肾功能衰竭曝光时间：20064广东药检所最先确定该亮菌甲素注射液里含大量工业原料二甘醇，导致

17、患者急性肾衰竭、死亡。主要原因,采购员昧心伪造三证（药品生产许可证、药品注册证和企业营业执照）化验员水平过低失职（用红外光谱来确认丙二醇）,89,假药齐二药事件,亮菌甲素注射液（致人死亡）齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了其他4种药品共8个省份、5个品种、24个批号共2059万支药品,90,第四节注射用无菌粉末,91,概述,定义：临用前用灭菌注射用水配制成溶液或混悬液注射的无菌粉末。采用无菌操作法精制、过滤、干燥、分装等工艺将药物制成无菌粉末。非最终灭菌的无菌制剂,92,分类,无菌分装制品冷冻干燥制品适用于热不稳定或在水中不稳定的药物，如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、

18、硫喷妥钠、酶制剂等,93,Mix-O-Vial,Mix-O-Vial是一种无菌粉末包装，底室中为干粉，顶室中为液体，中间为密封层用法：拇指压住顶部活塞移去中间密封层，振摇成溶液，抽取内容物入注射器注射,Solu-Medrol甲强龙注射剂，治疗：风湿性疾病；胶原疾病；全身性红斑狼疮；皮肤疾病,94,Mix-O-Vial的使用,95,质量要求,配成溶液后无可见异物粉末细度适宜无菌、无热原,96,一、无菌分装制品,药物准备：物理化学性质分装容器与附件处理：西林瓶分装灭菌和异物检查贴签与包装,97,无菌分装制品常见问题,装量差异（控制粉末含水量、室内相对湿度，改善粉末晶形、粒度等）不溶性颗粒澄明度问题

19、无菌问题（层流净化、补充灭菌）吸潮现象（选择性能好的胶塞）检漏（补充灭菌15min/亚甲蓝）储存（橡胶透气、密封）,98,二、注射用冷冻干燥制品,（一）特点低温（适合生物制品）结构疏松（复水性好）含水量低（易贮存）空间密闭，污染少剂量准确，外观优良,99,冻干技术用于鲜花保存,100,冻干技术用于食品保鲜,101,102,冻干工艺过程配液冻结真空升华干燥再干燥,103,图7-8西林瓶冻结干燥工艺流程图,104,（二）生产工艺,1、药液全冻结后才能真空升华，否则使冻干品体积萎缩；溶于水的气体在真空下也会使液体沸腾，甚至冒出。2、冻干品开始升华时温度必须低于共熔点，以保证全部冻结。,105,106

20、,冻干粉针生产常见问题,外形不正常（药液浓度、干燥）含水量过高或过低喷瓶（预冻过高、升华过快）不溶性微粒（控制环境、卫生、工艺）,107,举例,注射用辅酶A辅酶A主药水解明胶赋形剂甘露醇赋形剂葡萄糖酸钙赋形剂半胱氨酸稳定剂注射用水溶剂,冻干保护剂,108,第五节眼用液体制剂,109,一、概述,眼用制剂：液体、半固体、固体眼用液体制剂：供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或预防眼部疾病的无菌液体制剂。眼用液体制剂可分为：滴眼剂、洗眼剂、眼用注射剂三种。,110,二、滴眼剂的质量要求,无菌抑菌剂视用途而加pH值5.09.0渗透压不溶性微粒比注射剂要求稍低粘度45cPas可延长药物停留时间,111,二、滴

21、眼剂的质量要求,混悬型滴眼剂应进行粒度检查包装无毒每个容器装量不超过10ml多剂量包装的眼用制剂启后最多可用4周,112,三、滴眼剂的附加剂,1、pH调节剂正常泪液pH7.4，泪液本身有缓冲能力，能耐受pH5.0-9.0的药液，6-8无不适感磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液,113,2、等渗调节剂,可耐受0.6%1.5%氯化钠溶液渗透压低渗：角膜组织细胞胀大，有不适感高渗：使眼角膜失去水分，组织干燥而感觉不适，泪液分泌增加，药液被稀释常用：氯化钠、硼酸、葡萄糖,114,3、抑菌剂,要求刺激性小常用硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯扎溴铵等,115,4、增稠剂和助悬剂,粘度是指特定条件下，液体从一平面到另一平面所需的力增加粘度，增加滴眼液在眼部停留时间常用甲基纤维素MC作