全面干预动脉粥样硬化的临床策略探讨课件

全面干预动脉粥样硬化全面干预动脉粥样硬化

的临床策略探讨全面干预动脉粥样硬化疾病知识他汀的重要性治疗策略关注LDL-C之外的血脂成份关注他汀降LDL-C之外的作用关注长期应用动脉粥样硬化病理动脉粥样硬化器官损害Ox-LDLSd-LDLHDL内皮功能炎症反应药物本身安全性与其它药物相互作用全面干预动脉粥样硬化总结：全面干预动脉粥样硬化各个进程，长期应用，减少事件。全面干预动脉粥样硬化动脉硬化概念

任何原因引起的动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。内皮细胞内皮下层内弹力板内膜(止血、血栓形成、血管张力、通透性，动脉粥样硬化形成部位）中膜（平滑肌构成,血管张力）外膜（动脉供血和神经分布）动脉结构上皮细胞全面干预动脉粥样硬化病理性动脉硬化

动脉中层钙化：Monckeberg氏动脉硬化

病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管腔没有受累。X线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶并不影响血管腔。看不到明显临床表现，临床意义不大。

小动脉硬化

病理所示中层增厚,血管变硬,管腔狭窄。小动脉弥漫性增生病变，其发生与高血压和糖尿病有关。全身细小动脉硬化使许多脏器缺血，并发生结构和功能损害，其中对心、肾、脑的影响最为显著。

动脉粥样硬化：最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中层和外膜也可受累。全面干预动脉粥样硬化动脉粥样硬化引起的全身疾病表现颈动脉粥样硬化主动脉粥样硬化内脏动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化急性脑血管病心绞痛心肌梗死缺血性心肌病主动脉瘤血管性痴呆夹层动脉瘤顽固性高血压肠系膜动脉血栓间歇性跛行坏疽急性脑血管病主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化的最常见类型，是造成我国成年人死亡的头号杀手！顾东风,JiangHe,吴锡桂,等.中国成人主要死亡原因及其危险因素.中国慢性病预防与控制2006;14(3):149-154.全面干预动脉粥样硬化内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终全面干预动脉粥样硬化LDL是致动脉粥样硬化的基本因素

－胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.Framingham研究

(N=5209)多危险因素干预试验(MRFIT)(N=361,662)总胆固醇每升高1%，冠心病发生风险升高2%总胆固醇(mg/dL)204205-234235-264265-29429502550751001251506-YearCHDIncidencePer1000Men总胆固醇每降低1%，冠心病发生风险下降2%Age-Adjusted6-YearCHDMortalityPer1000Men总胆固醇(mg/dL)024681012141618160200260300140180220240280320全面干预动脉粥样硬化WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-162222.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）冠心病

+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/lTexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高

LDL-C降低35％25％32％26％23％事件降低34％24％23％31％35％他汀，降低胆固醇同时降低心血管事件全面干预动脉粥样硬化但是即使强化降脂后仍有“残余心血管事件”051015202530ProveITIDEALTNT发生主要冠脉事件患者比率％标准治疗强化治疗26.322.413.712.010.98.7LDL-Cmg/dl95621048110177CannonCPetal.NEnglJMed2004;350(15):1495-1504LaRosaetal.NEnglJMed2005;352(14):1425-1435PedersenTRetal.JAMA2005;294(19):2437-2445全面干预动脉粥样硬化斑块是否逆转与LDL-C的值并无关系患者比例％斑块逆转LDL-C降到不同值分层后斑块体积逆转患者的比例P=0.93ASTERIOD研究StephenD.etal.AmJCardiol2009;104:29-35.全面干预动脉粥样硬化LDL-C外我们忽视了什么？全面干预动脉粥样硬化sdLDL-C比LDL-C更强决定严重冠脉粥样硬化60708090100110120130140中等严重LDL-C1020304050中等严重sdLDL-C405060708090100中等严重大LDL-CShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb,2008;15:250-260.严重冠脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%mg/dlmg/dlmg/dl

p<0.0083sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关（odd1.002,p＝0.0092)，并且不依赖于LDL-C水平。全面干预动脉粥样硬化更易被氧化体积变小，更易通过血管壁进入内皮下ApoB结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长sdLDL具有更强的致动脉粥样硬化能力AustinMAetal.CurrOpinLipidol1996;7:167-171.全面干预动脉粥样硬化

部分LDL-C正常的患者小而密LDL亚组分增多

患者LDL-C水平正常以小而致密的LDL为主LDL-C水平正常以大而疏松的LDL为主健康人

低冠心病危险高EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoB全面干预动脉粥样硬化对于心血管病病人

所有他汀均显示出改变LDL亚组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Kazama辛伐他汀早期心血管疾病无传统的危险因素是Moriguchi氟伐他汀冠心病LDL-C>130TG<150和>150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血症，部分冠心病一级或二级预防是Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.全面干预动脉粥样硬化对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDL比例Yoshina氟伐他汀高脂血症糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C>130TG120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100TG<400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂异常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或杂合子家族性高胆固醇血症糖尿病病人为混合性血脂异常否Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.全面干预动脉粥样硬化

0

0

5

10

15

20

25

3028%

密度密度氟伐他汀（n=31）基线8周氟伐他汀显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白(sLDL)Winkleretaletal.JClinEndocrinolMetab2002;87(12):5485-90VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6L-2VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6

P<0.001ApoB(mg/dL)sLDL

0

5

10

15

20

25

30ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线8周全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀/非诺贝特组可以

增加LDL半径，降低LDL密度基线值氟伐他汀/非诺贝特治疗6周辛伐他汀/依折麦布治疗6周K.Winkleretal.EurJClinInvest2009.articleinpress代谢综合症或2型糖尿病患者，辛伐他汀/依折麦布组未显示出对sd-LDL的益处全面干预动脉粥样硬化ox-LDL是泡沫细胞形成的关键因素

损伤内皮细胞诱导单核细胞向内皮下趋化促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进血管收缩

促进血小板粘附、血栓形成

中国动脉粥样硬化网全面干预动脉粥样硬化

氟伐他汀明显降低ox-LDLAviramM,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:39–45.

氟伐他汀40mg/天治疗8周使LDL氧化降低37％（p<0.01）**氟伐他汀2型糖尿病合并终末期肾病但血脂正常1101009080706050036moOx-LDL(U/L)安慰剂IchiharaAetal.NephrolDialTransplant.2002;17:1513-1517.全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀较普伐他汀更明显抑制LDL氧化

InoueTetal.Atherosclerosis.2002;160:369-376.高胆固醇血症患者氟伐他汀(n=20)普伐他汀(n=20)1.51.00.50P<0.001抗Ox-LDL(16周后/基线)全面干预动脉粥样硬化HDL－天然的血管“清道夫”全面干预动脉粥样硬化高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运抗炎症抗氧化抗血栓形成促进血管舒张RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.4mmol／L，则冠心病危险性降低2%～3%全面干预动脉粥样硬化ATPIII明确指出HDL应该受到关注全面干预动脉粥样硬化TNT再分析：即使LDL-C<70mg/dl，

HDL-C降低仍是心血管事件强的预测因子HDL-C值（mg/dl）Q1<37Q237-<42Q342-<47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件发生率％BaterPetal.NEnglJMed2007;357(13):1301-1310他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C<70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG平均126.3mg/dl全面干预动脉粥样硬化升高HDL-C减缓颈动脉内膜中层厚度的进展00.010.020.030.040.050.06安慰剂缓释烟酸颈动脉内膜中层厚度变化（mmSD）AllenJCirculation.2004;110;3512-3517167位患者入选时LDL-C均<100mg/dl。应用烟酸缓释剂组12周后HDL-C从39+7mg/dl升高为47+16mg/dl，安慰剂组HDL-C无变化。较安慰剂组颈动脉内膜中层厚度进展减缓68%(P<0.001)全面干预动脉粥样硬化以升高HDL为靶点的治疗胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：torcetrapibILLUMINATE研究（2007年）15000例冠心病患者随机接受阿托伐他汀阿托伐他汀＋torcetrapib中期分析表明torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀单药组增加，研究提前终止。torcetrapib组收缩压升高4.6mmHg，CRP炎症因子表达增加，这些变化可能影响了它的抗动脉粥样硬化作用。全面干预动脉粥样硬化目前常用调脂药升高HDL的能力升高HDL-C贝特11-13%烟酸14-35%他汀4-12%数据来自相应产品的说明书，不作为直接对比的证据全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀

更明显升高HDL-C

氟伐他汀80mg(n=48)

辛伐他汀20mg(n=46)

氟伐他汀80mg(n=50)

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344

阿托伐他汀20mg(n=50)+与辛伐他汀比p<0.01

与阿托伐他汀比p<0.01-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀较基线变化率%14.3012-2

+7.011.3HDL-CApoA-1NS5-3

HDL-CApoA-1全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀缓释剂

更明显升高混合型血脂异常病人的HDLTG基线(mg/dl)N=4502727509864203211536HDL-C较基线幅度(%)BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.*P<0.01,+P<0.05vs.来适可40mgQN++*67107108912210510152025所有患者200-299>300来适可40mgQN来适可40mgBID氟伐他汀钠缓释剂80mgQN全面干预动脉粥样硬化平衡调脂，缺一不可有效减少动脉粥样硬化及大血管事件ox-LDL↓LDL↓sd-LDL↓HDL全面干预动脉粥样硬化降低LDL-C

不仅仅在于降低多少，还在于如何降低PRIME研究：同样降低LDL-C,他汀更明显减少事件。与未治疗的高血脂组比较,他汀治疗组的全因死亡危险比为0.49(p=0.031),贝特治疗组危险比0.65(p=0.046)与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低10年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。VirginieGardette

etal.AmJCardiol2009;103:381–386全面干预动脉粥样硬化联合依折麦布后更明显的降低LDL-C

但是未带来临床获益他汀联用依折麦布后，LDL-C可以进一步降低15%左右降脂差异17%主要终点颈动脉内膜中层厚度（IMT）平均改变无差异

61%主动脉瓣相关疾病或动脉粥样硬化疾病无差异冠心病二级预防：从“降脂治疗”到“服用他汀药物”全面干预动脉粥样硬化

他汀应用可以减少心血管事件的发生：降脂之外还有什么？全面干预动脉粥样硬化47%安慰剂47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%0510152025051015202530术后30天内心肌缺血发生率52%p=0.039安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手术后天数心源性死亡和非致死性心梗发生率%05101520253003151296PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.心血管死亡与非致死性心梗联合发生率DECREASEIII研究氟伐他汀中位术前应用37天明显改善心脏预后他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据全面干预动脉粥样硬化研究时间观察终点OR95%CINNTDECREASEIII氟伐他汀术前中位37天心源性死亡或非致死性心梗0.480.24-0.9519NAPLESII阿托伐他汀术前24小时CKMB>3ULNcTnI>3ULN0.560.560.35-0.890.40-0.78NANAARMYDA-RECAPTURE阿托伐他汀术前12小时和2小时主要不良心血管事件0.520.20-0.8217他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据全面干预动脉粥样硬化内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素

内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终全面干预动脉粥样硬化同样降低LDL-C

依折麦布未能改善内皮功能-20-15-10-50辛伐他汀10mg依折麦布10mgLDL－C改变的百分率15.6％15.4％NS-25LDL-C的变化024681012基线4周辛伐他汀血流依赖性的舒张功能直径变化百分率024681012基线4周依折麦布5.1％10.5％P<0.015.6％5.8％NS血流依赖性的血管舒张功能LandmesserUetal.Circulation.2005;111:2356全面干预动脉粥样硬化内皮损伤是关键因素糖尿病高血脂高血压吸烟年龄内皮功能损伤血管收缩单核细胞黏附增加炎症反应脂质沉积血栓形成全面干预动脉粥样硬化

他汀有效改善内皮功能TomizawaAetal.InternationalJournalofCardiologyReceived28August2008;accepted13December2008氟伐他汀较瑞舒伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势。氟伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀FMD:超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能氟伐他汀30mgvs.瑞舒伐他汀5mg，治疗3个月全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀改善内皮功能减轻冠脉痉挛Yasueetal.JAmCollCardiol2008;51:1742–80255075100氟伐他汀治疗非他汀治疗冠脉痉挛发生率％100%31/31100%33/3348.4%15/3178.8%26/33

基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例P<0.0001P=0.0110P=0.0231全面干预动脉粥样硬化内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素

内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终全面干预动脉粥样硬化LDL血管内腔单核细胞巨噬细胞粘附分子

(VCAM-1,ICAM-1)炎症介质(CRP,CD40/CD40L,TNF-α,IL-1,IL-6)内膜泡沫细胞炎症反应贯穿始终－

炎症促进斑块的形成和进展EndotheliumLDLOx-LDLCD40L=CD40配体；TNF-α=肿瘤坏死因子-alpha;IL=白介素;VCAM=血管细胞粘附分子;ICAM=细胞间粘附分子.CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1995;15:1987-94;AndrePetal.Circulation.2002;106:896-9;LibbyP.Circulation.2001;104:365-72;LibbyPetal.Circulation.2002;105:1135-43;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-26.全面干预动脉粥样硬化炎症反应贯穿始终－炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂激活的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞在斑块破裂部位的炎症反应1995年PKShah等人提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）引起斑块的破裂此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用全面干预动脉粥样硬化《NATURE》动脉粥样硬化的可能干预点：

脂质代谢和炎症反应

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今为止，干预脂质代谢和干预炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段Nature2008;451:904-913全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反应蛋白白介素-6氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6

DECREASEIII研究PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀抑制急性炎症反应

阻止斑块的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress对照组氟伐他汀组在Apo-E敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂(24.0%VS.55.5%,P<0.05)55.5％(10)对照组5.6％(1)1840.0％(10)24.0％(6)25氟伐他汀斑块未破裂斑块破裂n且未出血C:对照组，T表示血栓，箭头表示纤维帽破裂D:氟伐他汀组，L表示管腔55.5％(10)全面干预动脉粥样硬化氟伐他汀逆转斑块P<0.0001380390400410420430440450基线氟伐他汀治疗12个月后斑块＋中膜体积（mm3)**

斑块＋中膜体积＝

外弹力膜体积(EEM)－管腔体积(Lumen)IVUSEEMAreaLumen

Area(EEMarea—LumenArea)氟伐他汀60mg/日，治疗1年440.2403.8KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96全面干预动脉粥样硬化抑制炎症反应，改变斑块组份

KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96虚拟组织学超声hs-CRP的变化(mg/dl)纤维脂肪组织体积变化（mm3)纤维脂肪组织纤维组织坏死核心钙化成份hs-CRP较基线下降48%，与纤维脂肪组织的变化显著相关纤维脂肪体积:80.1mm332.5mm3(p<0.0001)纤维脂肪体积较基线下降60%氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗后全面干预动脉粥样硬化SCIENCEVOL31124MARCH2006CTTcolabratorsLancet2005;366:1267–78JonathanC.Cohen

etal.NEnglJMed2006;354:1264-72.Science2006LDL-C较基线下降77mg/dl主要心血管事件风险下降40%Lancet2005LDL-C较基线下降38mg/dl主要心血管事件风险下降88%NEJM20065年15年Lowerriskforcoronaryheartdiseasebecauseoftheirlifelongreductionofplasmalow-densitylipoprotein.全面干预动脉粥样硬化

（治疗