难治性幽门螺杆菌感染-

难治性幽门螺杆菌感染难治性幽门螺杆菌感染概念

尽管国际上推荐的一些Hp根除方案的根除率可达到90%或以上,目前我国Hp根除率不到80%。随着Hp抗生素耐药性增加、患者依从性差等诸多原因,仍有部分Hp感染者未能得到有效根除,且近年来Hp根除的失败率却在慢慢上升,导致Hp根除治疗失败。我们把关于Hp感染经过应用标准治疗方案一个(或两个及以上)疗程的治疗,不能根除者,称为难治性Hp感染。难治性Hp感染并非不能根除,对这类患者应努力寻找潜在的原因,合理选择临床治疗方案并设法根除。难治性幽门螺杆菌感染的原因1、细菌因素2、宿主因素3、环境因素4、治疗相关因素

1、细菌因素(一)1、1耐药性:原发性耐药是由于遗传性发生改变及经过选择过程产生的,原发性耐药与同类药物交叉耐药有关,有明显的地域差异并随时间而改变。继发性耐药多为抗生素诱导,过多的用药形成药物选择性压力,使耐药细菌占优势。1、2基因型及毒力因子:Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关基因蛋白(CagA),这两种毒力因子在Hp的致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度有紧密关系,其对根除治疗也有一定的影响。应用同样的根除方案,HpcagA阳性菌株较cagA阴性菌株更容易根除。1、3定植部位:Hp寄生于特别部位如胃窦部与胃体交界处,则更易导致Hp根除治疗失败。细菌因素(二)1、4定植密度:高密度Hp为Hp根除失败的独立危险因素。

1、5球变形:在对Hp的治疗中,经常发现用抗生素治疗过的慢性胃炎病人胃黏膜病理组织中存在大量球形Hp,这种球形变Hp对抗生素不敏感。一种是差不多死亡或变性的Hp,另一种是虽未死亡,Hp处于休眠状态常易形成球形变。1、6菌株混合感染:Hp具有广泛的异质性,不同的患者不仅可感染基因型不同的Hp菌株,而且同一患者也可感染一株以上的菌株。这种混合感染能够是基因型的不同,也能够是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空泡毒素的产生等的差异。2、宿主因素

2、1患者依从性2、2基因多态性2、3胃内pH2、4免疫状态2、5性别与年龄2、6吸烟与饮酒2、7疾病状态2、8胃外部位Hp感染2、1患者依从性患者未按要求完成疗程、不定时服药、减少量等均可导致根除治疗失败。患者良好的依从性是决定成功根除Hp的重要因素。依从性差是导致根除Hp失败的重要原因之一,引起患者依从性差的因素主要为组方复杂和药物不良反应。大多数患者希望用药次数少、剂量小、疗程短,而目前根除Hp的治疗方案服药次数多、剂量大。依从性差不但容易导致治疗失败,而且由于不规则服药还容易引起Hp耐药,使得以后的治疗更加困难。一些患者本身临床症状较重,根除治疗药物的不良反应估计会加重其临床症状而使得患者不能坚持服药,对这些患者可暂缓根除Hp治疗。同时给患者根除Hp治疗时要向患者强调按要求完成疗程的重要性,以获得患者的配合。2、2基因多态性由于质子泵抑制剂的代谢主要通过细胞色素P450(CYP)2C19途径,CYP2C19基因多态性影响含质子泵抑制剂的根除治疗方案的疗效,质子泵抑制剂在不同个体间代谢能力的差异是根除Hp治疗失败的另一个重要原因。依照其基因分型的不同可分为强代谢型和弱代谢型,强代谢型者质子泵抑制剂清除率高,血药浓度明显低于弱代谢型者,常规质子泵抑制剂剂量不能使其胃酸分泌降低到治疗水平,从而影响如阿莫西林等药物的抗Hp疗效。另外,P-糖蛋白的基因多态性也与含质子泵抑制剂方案的疗效有关。2、3胃内pH

大多数抗生素根除Hp的MIC依赖于胃内pH。通过抑制胃酸,可升高胃内pH,干扰Hp生存环境;胃内pH的升高还可使抗生素活性明显增强;减少抗生素在胃酸中的降解(尤其对克拉霉素);通过减慢胃排空、减少胃液量,增加药物的浓度(尤其是阿莫西林);增进抗生素向黏液层的转移。为此,国内外学者均推荐在Hp根除治疗方案中加入PPI。导致胃内pH酸度过高的原因主要为PPI剂量不足或漏服。2、4免疫状态研究表明,机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定影响。白细胞介素-4(IL-4)水平低下与Hp低根除率相关。Th2反应在机体抗Hp感染中起重要作用,给长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗,通过Th2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应能够将Hp成功清除。2、5性别与年龄

研究发现,女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性,容易导致根除治疗失败,原因估计与女性患有妇科疾病,经常使用甲硝唑及克拉霉素有关。在不同地区,性别对Hp根除治疗的影响存在差异。老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药,也是导致根除治疗失败的原因之一。2、6吸烟与饮酒资料显示,吸烟会降低Hp的根除率。吸烟的十二指肠溃疡患者的Hp根除率明显低于不吸烟的患者,原因估计与吸烟增加胃酸分泌有关。吸烟也是导致根除治疗失败的危险因素。饮酒能使胃黏膜局部Hp的负荷量减少,有研究资料显示饮酒者的失败率明显低于非饮酒者。2、7疾病状态资料表明,十二指肠溃疡患者Hp的根除率高于非溃疡性消化不良患者。非溃疡性消化不良患者Hp对克拉霉素的耐药率明显高于十二指肠溃疡患者,这是导致非溃疡性消化不良患者Hp根除率降低的主要原因。另外,如患者表现为胃窦炎与胃体炎共存,则其感染的Hp容易被根除。2、8胃外部位Hp感染有研究资料表明,口腔等胃外部位Hp感染估计是Hp根除失败和Hp复发或再感染的重要原因。3、环境因素

有研究认为根除治疗失败的原因与再感染Hp有关,且这种感染易发生在治疗结束4周或4周以上时间。再感染中的主要传播途径为口—口和粪—口,有明显的人群或家庭的聚集性。在水、土壤、苍蝇和牛粪中均发现有Hp特异性DNA,提示Hp存在于自然界环境中。经济状况和卫生条件差、居住拥挤、文化水平低、非自来水源(如沟、池塘水)以及接触Hp阳性的唾液、胃液等都是Hp再感染的高危因素。4、治疗相关因素

治疗方案药物组成、剂量、疗程是决定Hp根除疗效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案,其Hp根除率就比其他方案平均高10%左右。以质子泵抑制剂为基础的根除Hp三联方案的疗程也有不同,欧洲和亚太地区推荐7天疗程,而美国则推荐10~14天疗程。4、1抗生素选择选择单一或者对Hp差不多产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都难以达到根除效果,同时容易使Hp产生继发性耐药。采纳单一制剂治疗Hp的根除率为0～20%。铋剂虽有杀灭Hp的作用,但单独使用时Hp根除率亦不足20%,因此对Hp感染的治疗必须采取联合治疗。4、2药物疗程和剂量在选择标准的Hp根除治疗方案时,疗程不足也是导致根除失败的原因之一。足够的疗程或者适当的延长疗程,不但能够提高Hp的根除率,而且能够减少Hp对抗生素耐药性的产生。目前国内外共识意见中建议,不管是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。药物剂量也是影响治疗效果的原因之一。资料显示,以PPI为基础的三联疗法(7天)中,使用克拉霉素0、5克取得的Hp根除率比0、25克明显提高。4、3药物不良反应部分患者因种种原因未能按要求用药,除治疗方案繁琐之外,药物不良反应是导致依从性差的另一原因。药物不良反应的总体发生率约为30%,并影响生活质量,其中腹泻、味觉差在所有不良反应中最为常见。医生忽视对药物不良反应的解释工作,造成部分患者对药物不良反应的恐慌,也是患者提早终止用药并导致根除治疗失败的主要原因。难治性幽门螺杆菌感染的对策

1、幸免耐药菌株的产生

2、探究治疗新药物和新方法

3、对多次治疗失败者的处理1、幸免耐药菌株的产生

1、1、严格掌握根除习惯证:消化性溃疡,胃淋巴瘤,慢性胃炎伴症状、糜烂、萎缩,胃癌术后,胃癌一级亲属,要求治疗者。长期服用PPI或和NSAIDs者。1、2、治疗规范化:普及和推广正规、有效的的治疗方案,让所有患者都能够得到规范化的治疗。规范化治疗是提高Hp根除率、预防抗生素耐药的关键。1、3联合用药:遵从联合用药(三联或四联)、剂量充分、疗程足够(至少1周)的原则,幸免一线治疗失败。1、4、幸免再次应用耐药性高的抗生素、1、5、提高患者的依从性、2、探究治疗新药物和新方法2、1开发新型治疗抗生素2、2寻找治疗新方案2、3中医中药和传统疗法2、4中西医结合2、5微生态治法2、6免疫防治开发新型治疗抗生素和方案2、1、用治疗Hp的新药或特别规药物如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素,尤其是对一线治疗失败者,此种情况下多数Hp已对该治疗方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多,产生继发性耐药,如此可供选择的常规药物差不多特别少,左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素,替换常规三联疗法中的克拉霉素、甲硝唑,其Hp根除率90%,耐药率却明显低于克拉霉素;Hp对利福平类药物还特别不耐药,利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可获得较高的根除率。2、2、积极探究寻找治疗Hp的新方案,如贯序疗法、新的三联、四联甚至五联疗法。中医中药和中西医结合2、3、中医药:经过我国、日本等国的专家研究,差不多发现在中草药中有许多抗Hp的药材(如黄连、丹参、连翘、白芍、乌梅、黄芩等),但单味药物的抑菌率均较低。临床研究证明Hp感染与中医证型关系中以脾胃湿热和脾胃气虚较为紧密,在中医病因学中“邪气”包含致病微生物,具有传染性,其中的湿热邪气发病呈隐匿性、渐进性和反复性,这与Hp感染的胃病临床表现特别相似,表明湿热邪气-脾胃湿热-Hp感染之间的关系,即湿热适宜Hp的生长和繁殖。中医传统理论认为“邪之所凑,其气必虚”,故脾胃虚弱,正气不足者也易感染Hp,而Hp菌感染使脾胃虚弱更为严重。2、4、中西医结合联用的特点:①疗效较高;②副作用减少;③溃疡的愈合质量提高,显示了极大的优越性和必要性。因此,在实验研究的基础上采纳中西医结合二或三联用药,一方面能增加Hp补救治疗的根除率,另一方面,也能改善病人的消化道症状和西药的副作用。微生态治法和免疫防治2、5、微生态治法:一些微生态制剂如双歧三联活菌对Hp也有明显的杀伤作用,可作为辅助治疗的选择。研究发现,乳酸菌或酵母制剂可降低Hp在胃黏膜的定植水平,并能减少抗生素所引起的腹泻等副作用,提高患者的依从性,从而有利于Hp的根除。免疫防治:努力研制和开发Hp疫苗,让感染的免疫防治变成现实。已有特别多学者致力于Hp疫苗的研究。有些研究已进入临床试验时期,如以后能研制出可用于人类的高效无毒的Hp疫苗,不仅能够减少患者的经济负担,而且能够幸免耐药菌株的产生,能够对已产生抗生素耐药的菌株有效。3、对多次治疗失败者的处理