食品毒理学 课件全套 第1-11章 绪论-食品中的毒性物质

食品毒理学第一章绪论第二章毒理学的基本概念第三章外源化学物的生物转运第四章外源化学物的生物转化第五章外源化学物中毒的机理第六章影响外源化学物毒性作用的因素第七章一般毒性及其评价方法第八章外源化学物的特殊毒性第九章体外试验与新技术在毒理学中的应用第十章我国食品的安全性评价第十一章食品中常见的毒性物质第十二章实验参考书背景资料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴发性流行事件，30万市民染上肝炎。

1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地区会泽县发生食用散装白酒甲醇严重超标的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致残。

1997年6月底至7月上旬，云南思茅地区发生群众自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。

1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地区连续发生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，夺去了27人生命。1987年至1999年期间，发生并流行于英国的牛海绵状脑病(疯牛病)导致病牛达17余万头，英国为此损失300亿美元。1999年5月比利时“二恶英污染食品”事件，造成的直接损失达3.55亿欧元，如果加上与此关联的食品工业，损失已超过上百亿欧元。

背景资料2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2001年1月，浙江省杭州市60多人到医院就诊，症状为心慌、心跳加快、手颤、头晕、头痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即盐酸克伦特罗)的猪肉。2020年10月19日，食用自制“酸汤子”引发食物中毒，制作“酸汤子”所用食材已在冰箱里冷冻一年该次食物中毒事件有9人经救治无效死亡。背景资料2009年地沟油事件2009年毒豇[jiāng]豆事件2010年反式脂肪酸2011年大肠杆菌O114、台湾增塑剂事件2012年“油条精”背景资料世界著名的八大公害事件1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘2.美国洛杉矶烟雾事件：光化学烟雾3.美国多诺拉事件：SO2及氧化物与大气粉尘，进而造成大气污染4.英国伦敦烟雾事件：煤烟性烟雾5.日本水俣病事件：含甲基汞鱼虾、贝类6.日本四日市废气事件：SO27.日本的爱知糠油事件：多氯联苯混入米糠油8.日本富士山的痛痛病事件：含镉稻米事件食品安全问题：一切蛋白质都含N元素，且各种蛋白质的含氮量很接近，平均为16%。三聚氰胺是一种化工原料，可以提高蛋白质检测值，人如果长期摄入会导致人体泌尿系统膀胱、肾产生结石，并可诱发膀胱癌。三聚氰酸Contents4毒理学概述1235毒理学发展简史食品毒理学的研究方法食品毒理学实验原则和局限性食品毒理学发展趋势第一章绪论目录食品：指各种供人类食用或饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是药品的物品，但是不包括以治疗为目的的物品和烟草。食品应当无毒、无害，符合应当有的营养要求，具有相应的色、香、味等感官性状。

——《食品卫生法》§1毒理学概述食品安全及食品安全问题食品安全:对食品按其原定用途进行生产和或食用时不会对消费者造成损害的一种“担保”。食品安全性强调食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的物质或因素。食品卫生:为确保食品安全性和适合性在食物链的所有阶段必须创造的一切条件和采取的措施。前者是目标，后者是达到目标的保障。§1毒理学概述1.毒理学：研究外源性化学物对生物有机体有害作用的综合性学科。存在于外界环境中，能被机体接触并进入体内呈现一定的生物学作用的化学物质内源化学物：机体内源已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。动植物毒素、微生物毒素等天然生物毒物天然有害的化学物质人工合成的化学物质农用化学品、工业化学品、药物、食品添加剂、重金属、环境污染物等2.外源性化学物分类§1毒理学概述3.食品毒理学

研究食品中外源化学物的性质、来源以及对人体健康的损害作用及其作用规律，评价其安全性，并确定其安全限值，以及提出预防管理措施的一门学科。

§1毒理学概述4.食品毒理学研究内容①食品中有害物质的来源、化学成分、理化性质在食物中的存在形式②摄入途径③在体内的过程④有害物质的损害作用、毒性性质、大小⑤毒理机制⑥安全限量、管理和预防措施5.学科任务研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准。6.学科性质、地位毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学。卫生毒理学(healthtoxicology)：属于预防医学的范畴，是毒理学的一个分支学科，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等。食品毒理学属于预防医学的范畴，是卫生毒理学的一个分支学科，是毒理学的基础知识和研究方法在食品科学中的应用，是现代食品卫生学的一个重要组成部分。

7.毒理学研究的对象工业化学物环境污染物食品中的有害成分农用化学物生活日用品中的有害成分生物毒素医用药物军用毒剂放射性核素描述毒理学机制毒理学管理毒理学123§1毒理学概述8.毒理学研究领域原始阶段近代毒理学的萌芽与发展现代毒理学§2毒理学发展简史萌芽5000年前有文字记载约3500年历史1500年前古埃及医书中已记载铅、铜、砷等有毒物质古代与中世纪毒理学上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百草，日遇七十二害”。

我国最早的一部药物学专著《神农本草经》，将药物按其功用分为上品、中品和下品三类。古代与中世纪毒理学2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名的“五不食”原则：鱼馁而肉败，不食色恶，不食臭恶，不食失饪，不食不时，不食主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验。2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀。西方医学公元前82年，古罗马萨拉氏（LuciusCorneliusSulla）制定了第一部有关中毒的法律。

瑞士学者Paracelsus

（1493～1541）所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物。毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。

近代毒理学的萌发和发展萌芽：近代毒理学的研究始于16世纪。许多学者围绕各种职业接触的化学物质开展大量实验研究工作，使实验毒理学获得迅速发展西班牙学者Orfila(1798—1853)：现代毒理学的奠基人组织和体液中的毒物的化学分析鉴别出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门独立的学科。近代毒理学发展简介发展：毒理学在19世纪得到快速的发展Marsh,1836年提出砷的测定方法Reinsh，1841年提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich1855检出和鉴定磷中国食品毒理学的发展五十年代：中央卫生研究院营养学系与卫生部药品生物鉴定检定所六十年代：木薯毒性、农残毒性、粮食薰蒸剂及白酒中甲醇毒性等进行了食品安全性毒理学评价七、八十年代在全国各个省市建立了食品检验和食品卫生检测网我国于1982年制定了《中华人民共和国食品卫生法》（试行），经过13年的试行阶段1995年由全国人大常务委员会通过，成为具有法律效力的食品卫生法规1994年正式颁布和实施了《食品安全性毒理学评价程序和方法》标准农药污染工业三废污染微生物污染兽药残留污染运输加工污染食品被污染的主要途径事故性污染运用化学分析方法研究化学物的组成、杂质的鉴定、稳定性、溶解度及解离特性运用生物学方法观察毒物对生物体的作用，包括生理生化以及病理学等各方面变化生物学方法化学分析法§3食品毒理学的研究方法§3食品毒理学的研究方法实验研究流行病学调查体内实验体外实验生物学方法采用哺乳动物整体进行微生物试验哺乳动物体外试验中毒事件检测外源化学物的一般毒性多在整体动物进行实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等哺乳动物在解剖、生理和生化代谢过程方面与人有很多相似之处，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，所以存在一定不确定性Contents§3食品毒理学的研究方法（1）体内试验（2）体外试验游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持存活状态，与受试物接触，观察该脏器出现的毒性作用。细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞)或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系。微生物：利用微生物的表型变化作为致突变的一种检测方法。§3食品毒理学的研究方法往往需要采取逆向研究或通过中毒事件，对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据流行病学研究外源性化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必须和可靠的方法成年的健康实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择123§4食品毒理学的研究方法1.食品毒理学实验的原则§4食品毒理学的研究方法2.食品毒理学实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

优化减少替代责任心§5现代毒理学的发展趋势用简单、快速、经济的定性筛选方法，淘汰毒性较高的化学物，选出安全性好的候选化学物通过对化学物毒性机制和结构—效应关系的研究，指导筛选已有的化学物和合成新的化学物毒理学研究越来越早地介入新产品的开发，直接为新产品创新及其创新决策提供科学依据由被动毒理学向主动毒理学发展1由高剂量测试向低剂量测试发展2由低通量测试向高通量测试发展3何谓毒理学与食品毒理学？

食品毒理学的研究方法包括那些？思考题ThankYou!第二章毒理学的基本概念4毒物、毒性和毒性作用1235剂量、剂量-量（质）反应关系表示毒性的常用参数安全限值目录1、毒物§1毒物、毒性和毒性作用在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损害的外源化学物质；剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的物质。在日常接触途径和剂量下及能对机体产生损害作用的外源化学物三氧化二砷肉毒梭状芽孢杆菌毒素毒物和药物的区别2.毒性：研究外源性化学物对生物有机体产生损害作用的能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高，相对于同一损害指标，剂量越小的化学物质，毒性越大分类：极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒、无毒毒作用或毒效应

化学物质的急性毒性分级级别大鼠口服LD50/mg/kg体重相当于人的致死量mg/kgg/人极毒＜10.050.05剧毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050实际无毒5001500000500无毒＞15000＞5000002500LD50是指“能杀死一半试验总体的有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量”剂量是关键因素与机体接触数量是决定因素与机体接触的方式、途径接触时间、速率和频率物质本身的化学性质和物理性质3.影响毒性的因素

在接触条件完全相同的情况下，一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物的毒性较小或无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官毒性较小或不具毒性作用。4.选择毒性在一定条件下，外源化学物对机体的毒性具有一定的选择性甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同

5.中毒指机体受到毒物的作用而引起功能性或器质性的病变。毒物毒性的大小，通过生物体所产生的损害性质和程度而表现出来，可用动物实验或其他方法检测。食物中毒

指摄入了含有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。食物中毒的特征1.突然爆发，潜伏期短。2.临床表现相似，且多见胃肠道症状。3.易集体发病，但一般无传染性。4.发病者均与某种食物有明确的联系，停止使用该种食物后，发病即停止。食物中毒分类（病源）1.细菌性食物中毒。沙门菌属、副溶血性弧菌、变形杆菌、治病性大肠杆菌等。2.天然毒素食物中毒。河豚、鱼类组胺、毒贝、毒蕈、木薯、四季豆、发芽的马铃薯。3.化学性食物中毒。金属类、化学物：汞、镉、铅、亚硝酸盐、农药。4.其他。原因不明。中毒的类型

根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应亚慢性中毒:

较长时间内连续接触较大剂量的外源化学物后所产生的毒性效应。慢性中毒：指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用接触期限

急性毒性试验24h内一次或多次染毒 亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒 亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒 慢性毒性试验在6个月以上的重复染毒

三、毒作用及其类型可逆与不可逆作用速发或迟发性作用急性和慢性局部与全身作用变态反应高敏感性与高耐受性特异体质反应按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒性：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退（肝脏）机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤（中枢神经）外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的毒作用及其分类速发和迟发性作用：速发性毒作用

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。（CO，H2S）迟发性毒作用是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用（有机磷农药，癌症）。按毒作用发生的部位分类局部毒性作用是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。一氧化碳引起机体的全身性缺氧。变态反应：

变态反应也称过敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：

特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。

外源性化学物质对机体产生毒性的具体表现是造成不同程度的损害作用。许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难。

四、损害作用与非损害作用非损害作用1)不引起形态、生长、发育和寿命的改变

2)不引起机体功能的损伤

3)不损害机体对额外应激状态的代偿能力

4)接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳态能力的损害5)不增加机体对其它有害作用的敏感性代偿能力通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必通过药物等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。

如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，这就是代偿作用。损害作用

使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变维持体内的稳态能力下降对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高损害作用（WHO）

1)

能反映早期临床疾病的效应

2)不易恢复并使机体维持自稳态能力降低效应

3)使个体对其它有害因素不良作用易感性增加的效应

4)反映机体功能水平偏离“正常”范围的效应

5)反映引起了某些重要的代谢和生化改变的效应1.与正常值或参比值比较，超过x

2SD可判定为损害作用。如何判别损害作用和非损害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p

0.05或p

0.01)则判断为损害作用。外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

五、靶器官六、毒效应谱

毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。毒效应表现：机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）→死亡。外源性化学物的毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加反映毒作用终点的观察指标

特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。

死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。指外源性化学物质通过生物屏障并进入组织或体液对生物体系作用后所引起机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变，包括进入体内的该外源性化学物质或其代谢产物的可监测指标。七、生物标志物

生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标

暴露生物标志物机体内组织及体液中测定到的外源性物质及其代谢产物，可分为：体内剂量标志物（外援化学物进入人体的可靠证据）如：头发中测定铅、砷。生物有效剂量标志物（与靶组织细胞产生相互作用）如：测定尿中的AFB-N7-鸟嘌呤。测定人体生物材料中化学物或其代谢产物效应生物标志物是可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同剂量外源性化学物或其代谢物有关的对健康有害效应的信息铅接触者出现神经传导速度减慢低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等

易感性生物标志物

机体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物。药物或毒物代谢酶多态性、DNA修复酶缺陷、其他遗传易感性素质。是反映机体对外源性化学物的生物敏感性的指标生物标志物接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。

生物学标志第二节

剂量、剂量-量（质）反应关系一、剂量剂量（dose）：指给予机体化学物质的数量、接触或被吸入体内的数量或在体液或组织中的浓度。一般多指进入机体的数量。剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数（mg/kg）来表示。大多数毒物的毒性作用强度取决于作用部位，或受体部位的毒物浓度。但是，一种化学物质由于染毒的途径不同，其吸收系数和吸收率相差很大，因此在论述剂量时必须同时注明染毒途径。一、剂量

接触剂量：机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；内剂量：化学物质被吸收入血的量（体内负荷）；生物有效剂量：到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量)

二、量反应和质反应效应(effect)：是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克等单位。反应(response)：是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。三、剂量效应关系和剂量反应关系剂量-效应关系：剂量—量反应关系表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系：剂量-质反应关系表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。

剂量-反应关系曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应的生物体毒性效应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。剂量-质反应关系曲线剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线剂量-效应曲线主要有五种类型。（1）对数曲线（A）（2）S形曲线（B）（3）直线关系（C）（4）“U”形曲线（5）“全或无”反应剂量效应强度或反应率ABC剂量-效应曲线的三种类型实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图

个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布剂量-反应曲线的转换对称S型曲线的转换：反应率换为概率单位作为纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线。不对称S型曲线：反应率变换为概率单位、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3％、95.5％和99.7％。将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)即为概率单位。确定剂量反应关系的意义更好地了解毒作用的性质和特点便于选择直线化方法，进行统计学处理便于进行内插和外推第三节

毒性参数和安全限值毒性上限参数致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）

非有害作用（1）最小有作用剂量（MEL）（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量（MNEL）毒性下限参数1.致死剂量或浓度(lethaldose)

指某种外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度2.半数致死剂量或浓度

(medianlethaldose，LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值物质名称动物途径LD50(mg/kg)乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化学物半数致死量的比较

品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240

营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之LD50数值越大，则毒性越低。

绝对致死量或浓度(（absolutelethaldose，LD100）:

指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(minimallethaldose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(maximaltolerancedose，

MTD，LD0或MTC，LC0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。未观察到的有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)未观察到作用剂量（NOEL,noobservedeffectlevel)最大无作用剂量（maximalno-effectdose，MNED）又称“无作用水平”在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与同一物种、品系的正常(对照)机体比较，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的改变的最高剂量或浓度。NOAEL<LOAEL

NOEL是制定食品安全性风险评估中的基本参数，它得之于食品安全性评价程序所限定的动物毒性实验。通过将对试验动物进行毒理学试验获得的NOEL数据外推到人，可计算出人每日的容许摄入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI实际上是人的最大无作用剂量。NOEL与LD50是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。NOEL代表食品或化学物的长期迟发毒性，LD50代表急性毒性化学物的LD50与NOEL之间没有必然的联系，例如有的致癌化学物的急性毒性可以很小A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A物质的危险性大；而在较高剂量时，B物质的危险性较大。3个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50但相同NOEL的剂量反应曲线3个化学物有不同的LD50，NOEL的剂量反应曲线最小有作用剂量

（minimaleffectdose,MED）观察到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

最低毒剂量（(lowesttoxicitydose，LTD)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度阈剂量（thresholdlevel）为一种物质使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。又称最小有作用剂量就目前科学发展程度，对于某些化学物和某些毒效应还不能证实存在阈剂量(如遗传毒性致癌物和性细胞致突变物)。稍高于最大无作用剂量阈剂量应该在实验测定的NOEL和LOEL之间急性阈剂量（acutethresholddose，Limac）：与外源化学物一次接触所得慢性阈剂量（chronicthresholddose，Limch）：长期反复接触所得中毒危险性指标毒作用带（toxiceffectzone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch

Zch比值越大，说明化学物质急性阈剂量与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应发展到较为明显的中毒表现之间的发生发展过程难以察觉，故发生慢性中毒的危险性越大；也表明该化学物的蓄积作用大，即产生慢性毒效应。反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

毒性参数和安全限量的剂量轴毒作用带

低高

安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSDLD01

慢性急性

有效作用剂量与作用关系示意图最小有效量（阈剂量）致死量

最大有效量（极量）最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量第四节

安全限值（safelevel）安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)利用数学模型。(1)每日容许摄入量(acceptabledailyintake，ADI)是指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入某种外源化学物而对健康不引起任何可观察到损害作用的剂量。例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为5mg/kg，则此添加剂的人体ADI为5÷100=0.05mg/kg。如果一般成人体重以60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过0.05×60=30mg/d·人。某些食品添加剂的ADI与最大使用量品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸钠0-705.0方便面三聚磷酸钠0-705.0方便面苯甲酸0-50.2-1食品防腐过氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化,增白山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亚铁0-0.80.2-0.5豆奶粉,豆粉磷酸氢钙0-701.0发酵制品,婴儿食品丁基羟基茴香醚(BHA)0-0.50.1-0.2食用油脂,油炸食品,饼,方便面,速煮米二丁羟基甲苯(BHT)0-0.30.2

早餐谷类食品(2)最高容许残留量（maximumresiduelimit，MRL）,也称最高残留限量。是指允许在食物表面或内部残留的药物或外源性化学物质的最高含量（或浓度）。式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率(3)参考剂量(referencedose，RfD)和参考浓度(referenceconcentration，RfC)，是指一种日平均剂量和估计值。参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的概念。(4)最高容许浓度(maximalallowableconcentration,MAC):系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。不确定系数和安全系数安全系数(safetyfactor，SF):

是根据所得的最大无有害作用剂量(NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全系数一般采用100，据认为安全系数100是为物种间差异(10)和个体间差异(10)两个安全系数的乘积。课程总结：毒物、毒性和毒作用分别是怎样定义的？剂量、剂量-量（质）反应关系有哪些类型？表示毒性常用的指标有哪些？什么是安全限值？用哪些指标表示？ThankYou!第三章

外源性化合物在体内的生物转运与转化掌握外源性化合物在体内的来龙去脉1掌握生物转化反应及意义2熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存3了解毒物动力学4目的要求本章主要内容

第一节概述

第二节生物转运和生物膜

第三节吸收

第四节分布

第五节排泄吸收（Absorption)分布（Distribution)代谢（Metabolism)排泄（Excretion)第一节概述生物转运——吸收、分布与排泄生物转化——代谢变化一、外源化学物的体内动态（ADME过程）外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图3-1外源化学物在体内的动态过程[排泄]吸收分布代谢排泄外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程由体循环分散到全身组织细胞中外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体ADME过程机体对化学物进行一系列处置的过程（ADME过程），统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)

在组织细胞内经酶催化发生化学结构与性质变化过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄生物转化（biotransformation)——代谢变化指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程biotransportation（生物转运）外源化学物质位置变化。（A、D、E）biotransformation（生物转化）外源化学物质化学结构变化。（M）毒动学123了解毒物在体内的过程为中毒机理提供线索提供接触生物学标志和中毒诊断指标研究ADME过程的意义第二节

生物膜与生物转运一、生物膜（biomembrane)生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能能量转换物质运送信息识别与传递通道蛋白生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障生物膜和生物转运简单扩散滤过内吞作用外吐作用主动转运促进扩散被动吸收（passivetransport)特殊转运(activetransport)膜动转运(cytosis)

化学物通过生物膜的转运方式二、被动吸收（passivetransport

）特点：（1）顺浓度差转运；（2）不耗能。简单扩散又称脂溶扩散促进扩散又称载体转运滤过又称水溶扩散（1）简单扩散（lipiddiffusion）大多数外源化学物质是通过该方式转运影响因素：

①膜两侧浓度差：外源化学物质在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止；

②外源化学物质的脂溶性：外源化学物质的脂溶性用脂/水分配系数表示，分配系数越大，物质扩散就越快；

③外源化学物质的解离度：非解离型外源化学物质因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜；

④外源化学物质的pKa及所在环境的pH决定外源化学物质的解离度。

化合物在脂质中的溶解度脂／水分配系数(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。归纳：

弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程毒理学意义：一般情况下：外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的。（2）促进扩散（facilitateddiffusion）通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP两种类型：

①一种是所谓“载体”为中介：特点是：结构特异性饱和性竞争性抑制不消耗ATP②另一种是所谓“通道”为中介：膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电位差的影响，化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定。根据通道开关的条件可分为：电压门控通道化学门控通道机械门控通道

（3）滤过扩散（filtration）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔被动转运。影响滤过转运的因素化学物分子量的大小0.4nm孔通道：<200的分子4nm孔通道：水分子、无机离子、有机离子70nm孔通道：<60000分子主动转运(activetransport)外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动的过程

特点：（1）逆浓度梯度转运，消耗能量；（2）需要载体，转运具极限性；（3）选择性转运；（4）竞争性抑制。

转运体（transporter)及其家族多种药物的抗性蛋白多种抗药性蛋白有机阴离子转运多肽有机阴离子转运体有机阳离子转运体核苷酸转运体二价金属离子转运体肽转运体四、膜动转运（cytosis

）内吞作用（吞噬、吞饮）

某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。外吐作用胞吐又称胞裂外排或出胞，递质释放。特点：生物膜结构改变，具有特异性，消耗能量吞噬作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质第三节毒物的吸收（Absorption)外源化学物质生物膜屏障

血液循环吸收（Absorption)

外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收。吸收方式：被动吸收吸收的主要途径（routesofabsorption）胃肠消化道吸收呼吸道皮肤次要的还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等，在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。

不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底。

小分子脂溶性、挥发性的物质或气体如乙醚、SO2、NO2、Cl2、光气等可从肺泡上皮细胞迅速吸收。消化道

口服吸收的主要部位是小肠。外源化学物质从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进入肝，再进入血液循环。

首过效应。呼吸道皮肤注射，肌注比皮下注射吸收快。其他途径一、消化系统吸收

经消化道吸收的特点和影响因素消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运消化系统大体解剖图胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍小肠结构

影响因素1.酸碱度血浆与胃肠道间的pH值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差

2.溶解度固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大。3.胃肠道内容物胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。4.肠内菌丛的影响肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂／水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。

外源化学物质在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物质的功能，未被代谢的化学物原形和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身，这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称首过效应。

首过效应（first-pasteffect）：二、呼吸道吸收肺泡的生理结构特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同呼吸道吸收：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。

从鼻咽至肺泡各部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。呼吸系统示意图呼吸道分布示意图肺泡和终末细支气管微细结构肺泡肺-血屏障1、气态毒物经肺吸收的影响因素气体在肺泡与血浆中的浓度差肺的通气量与血流量气态毒物相对分子质量及在水中的溶解度：易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶性较差的在肺泡吸收，脂水分配系数大者吸收速度相对较高。血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。血/气分配系数越大，即在血液中溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

2、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径>10um：多数被阻留在上呼吸道5~10um：沉降作用，留在气管和支气管1~5um：呼吸道深部<1um：肺泡水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到达肺泡吸收在毒理学中，有意义的颗粒直径为0.1~10μmPM2.5三、皮肤吸收1.吸收特点穿透阶段：外源性化合物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被血液吸收吸收方式：简单扩散皮肤组织学结构示意图（1）皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层有棘层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力环境污染物的皮肤吸收环境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角质层,阻止MW>300

连接角质层,阻止水溶性物质

基底膜血液2.经皮肤吸收的主要影响因素理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤的完整性：人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，外源性化合物的穿透速度有别：阴囊>腹部>额部>手掌>足底环境因素：温度、湿度四、其他途径经眼吸收：局部作用先于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射吸收途径的毒理意义不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮肤第四节毒物的分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布一、分布（distribution)

组织局部的血流量游离型化学物的浓度梯度从毛细血管向实质细胞的转运速度外源化学物与组织的结合点亲和程度分布情况影响因素特点：外源性化合物在体内的分布属不均匀分布

毒物被吸收后在各组织内的分布是不均匀的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大

血液游离态蛋白结合态毒物消化道胆肝代谢肾\肠\乳排泄靶器官游离结合组织贮留毒性毒物在体内分布模式图显示毒物在体内转移、分布和排泄的情况二、器官分布

毒物在体内分布的方式

血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用经酶催化作用、生物转化作后，毒性减低或增加影响对靶器官或组织的毒性作用暂以相对无活性的形式存在于某些组织或器官中，与血液中的毒物保持动态平衡胎盘屏障乳腺的通透性血脑屏障有些毒物在乳腺组织内的分布量比其他组织少。毒物分布到乳腺后可经乳汁排泄是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加的结果，而且毛细血管细胞彼此连接。它能将一般的水溶性毒物阻止在大脑之外。三、体内的屏障123毒性物质与某些器官或组织的细胞成分结合的很紧密时，该物质在这些器官或组织中保留一段时间，即为蓄积。保留毒物器官或组织被称为储留库。毒物在组织内蓄积的时间长短不一。有些可长期隐藏在组织内，其量可逐渐积累，暂不显示毒性作用。

四、外源化学物在组织的储存体内主要的贮存库

血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白肝脏和肾脏作为贮存库脂肪组织作为贮存库

骨骼组织作为贮存库与血浆蛋白的结合Ｄ＋Ｐ可逆性结合ＤＰＤＰ暂失活性暂时贮存不能跨膜转运不易代谢排泄有竟争置换作用分子量增大氟骨病贮存库的毒理学意义（双重）对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害第五节排

泄

(Execration)排

泄

指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除的过程。毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒物的浓度降低。

生物半衰期（t1/2）：外源化学物在体内的量减少到二分之一时所需的时间

排泄的主要途径经肾脏随尿液排出经肝脏随胆汁从粪便排出经呼吸道随呼出气排出其他：经乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金属离子可随毛发脱落而排除。一、经肾脏随尿液排出主要排泄机理肾小球滤过肾小管、集合管的选择性重吸收肾小管、集合管的分泌尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。影响因素A.当毒物经过肾小球时，不解离的、非极性的和脂溶性的可被动地重吸收，结果使毒物的排出量减少，已解离和水溶性的毒物，则不被重新吸收，随尿液排出。B.肾小管内尿液的pH影响毒物的排出速率酸性时，弱酸性物质不能解离，易被重新吸收碱性时，酸性物质易解离而排出二、经过肝脏同胆汁排出外源性化合物由肝实质细胞进入胆汁而排泄进入小肠后的两条去路1）直接排出体外毒物：首先浓集于肝脏，经生物转化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸盐、甘氨酸盐或谷胱甘肽等结合型随胆汁进入肠道。2）肝肠循环：指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。三、经呼吸道随呼出气体排出排泄速度与血气分配系数成反比血气分配系数越大，排泄越慢与吸收速度相反外源化学物在体内的动态变化过程

生物转运的毒理学意义吸收进入体内毒物的量吸收的途径吸收的量分布器官组织中毒物的量毒物不均匀分布，浓集点就是靶器官蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件排泄总结：1、外源化学物生物转运、体内吸收过程2、外源化学物体内分布情况3、外源化学物排泄方式作业:外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种，分别是什么？并简述影响吸收的因素。简述外源化学物分布的特征。简述外源化学物排泄途径有哪几种。第四章

毒物的生物转化

又称代谢转化，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。生物转化代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺和皮肤等概述12代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程。代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程。生物转化的结果生物转化

食品污染物毒性降低毒性增强生物转化生物有效剂量第一阶段：Ⅰ相反应(phaseIbiotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。第二阶段：Ⅱ相反应，结合反应大多数Ⅱ相反应可导致外源性化学物的水溶性显著增加，加速排泄。生物转化反应分为两种类型

生物转化的类型

Ⅰ相反应Ⅱ相反应生物转化氧化反应还原反应水解反应结合反应极性增高，毒性变化随尿排出肝、肺、胃、肠和皮肤总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。

氧化作用酶系黄素单加氧酶FMO微粒体混合功能氧化酶系非微粒体混合功能氧化酶环氧化物水解酶EH酯酶和酰胺酶生物转化酶1.微粒体混合功能氧化酶系（MFOS）氧化反应可被肝脏或其他组织中的微粒体氧化酶系（加单氧酶、混合功能氧化酶）所催化。该酶系主要包括细胞色素P-450及NADPH-细胞色素P-450还原酶等。细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形成多种代谢物。主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、脱氨、环氧化等反应方式。一、氧化P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的一组酶。它的名字来源于与CO结合后在450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布非常广泛，种类非常多。

P-450氧化反应O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化产物）混合功能氧化酶系定位：内质网的微粒体与生物转化有关的几种氧化酶类

Ⅰ相反应脂肪族羟化O八甲磷八甲磷，无色或浅黄色粘稠液体，有胡椒气味。主要用于农药杀虫剂。N-羟甲基八甲磷芳香族化合物的羟化

西维因高效、低毒、低残留、长残效的广谱性氨基甲酸酯类杀虫剂1-羟基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羟基氨基甲酸酯苯环氧化酚分子重排（非酶促反应）胺类化合物的N-羟化芳香族羟化苯胺对氨基酚邻氨基酚N-羟化N-羟基苯胺或胺类化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒苯并(a)芘在体内有50多种代谢产物，经I相酶P-450催化发生芳香环上的环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘二、还原还原作用主要是在肝微粒体及胞浆中进行。芳香族硝基化合物和偶氮化合物可分别被硝基化合物还原酶和偶氮还原酶还原成胺类偶氮还原酶使偶氮化合物还原成苯肼衍生物及苯胺衍生物H2OH2O2H2H2H硝基苯苯胺偶氮苯苯胺苯肼2H2H还原作用

+HCl如，在抗DDT的家蝇体内，经DDT-脱氯化氢酶和谷胱甘肽的参与下变为无毒的DDE脱卤作用：某些卤化杀虫剂、麻醉剂和其他含卤化合物在动物体内脱卤转化DDTDDE绝大多数化合物的水解均需要酶的参加。化学物质的水解只限于酯类和酰胺类化合物的水解。哺乳动物体内广泛存在酯酶，可将酯类水解成酸类和醇类。酯类的种类很多，分布很广，但不同的组织或不同内的种属所含酯酶相差很大。三、水解水解作用指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应在结合的过程中，需要有辅酶和转移酶的参与，并消耗能量与毒物的结合反应有烷基化、酯化、酰化等改变毒物的某些基团，降低脂溶性，增加酸性，降低pK值，便于从尿液或胆汁排出体外Ⅱ相反应四、结合Ⅱ相反应葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽结合氨基酸结合乙酰基结合甲基化结合结合反应的类型是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyltransferase，UDPGT）催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。(一)葡糖醛酸结合（glucuronidation）葡萄糖醛酸结合

人和哺乳动物中最常见的解毒方式葡萄糖醛酸的来源：体内糖类的正常代谢产物。毒物类型：含有羟基、氨基和羧基等基团的外来化合物。结合场所：肝脏,肾脏、胃肠道粘膜和皮肤中也可进行。UDPG+2NADUDPGA+2NADH2尿苷二磷酸葡萄糖尿苷二磷酸葡糖醛酸硫酸结合反应的供体是3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基转移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯：(二)硫酸结合ROH+PAPSROSO3H+PAP酚羟基

硫酸结合物3'-磷酸腺苷-5-磷酸（sulfateconjugation）硫酸结合

（农药、色素和抗氧化剂等的结合解毒的方式）硫酸来源：含硫氨基酸的代谢产物。毒物类型：醇类、酚类及胺类化合物。结合场所：肝、肾、胃和肠道中进行。APS+ATPAPS激酶+ADP3'-磷酸腺苷-5'磷酰硫酸（PAPS）+焦磷酸ATP+SO42-硫酸化酶5'-磷酸硫酸酰苷（APS）结合反应类型可结合外来化合物反应场所1.葡萄糖醛酸结合含羟基、氨基、羧基的物质主要肝，此外胃肠粘膜皮肤2.硫酸酯结合醇、酚、胺类肝肾胃肠3.谷胱甘肽结合卤代芳烃、卤代硝基苯、环氧化物、少数芳烃肝、肾等组织4.乙酰化反应羟基、氨基、含硫化合物肝，胃肠道粘膜，肺、脾等组织胞液5.甲基化反应生物胺类多种器官组织微粒体及胞液中6.氨基酸结合羧酸类五、生物转化的特点1反应的连续性例：阿斯匹林（乙酰水杨酸）——水解——羟化2反应类型多样性3解毒与致毒的两重性1）同一类型反应发生在不同物质，后果不同2）同一类型反应发生在同一底物的不同部位，后果不同例，苯胺N-羟化——致毒苯环羟化——解毒六、影响生物转化的因素1毒物对代谢酶的抑制和诱导作用

抑制是一种外来化合物使另一种化学物质的代谢酶系活力降低，使有关化学物的生物转化过程变慢，以致延缓体内消除。诱导是一种外来化合物使另一种化学物代谢酶活力增强，并因此促进另一化学物的生物转化过程，这种现象称为代谢酶诱导。诱导现象的发生主要通过肝微粒体酶活力增强。（1）代谢酶的抑制结合性抑制竞争性抑制破坏酶减少酶合成变构作用缺乏辅因子外源化学物使代谢转化过程减弱或减速的现象成为代谢酶的抑制酶抑制（2）代谢酶的诱导

外源化学物使催化酶酶活力增高或酶含量增加的现象称酶的诱导其他类型诱导物：多氯联苯类诱导物兼具促进多环芳烃类化合物代谢过程多环芳烃型：可增强多环芳烃羟化酶的活力，催化苯并比等多环芳烃类化学物的羟化反应，使细胞色素P450含量增加巴比妥型：苯巴比妥主要对联苯羟化反应中4-羟化反应的酶具有诱导作用，使代谢反应增强

2影响毒物代谢的种属差异和个体差异

3代谢饱和状态:外源化学物浓度和剂量对代谢有很大影响，机体刚开始与外源化学物接触时，随着量的增加其代谢产物也随之增加，但当外源化学物达到一定浓度时，代谢过程所需的底物减少或是酶催化活力有限，单位时间内代谢产物的量不再增加，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。4其他影响因素简述生物转运和生物转化的概念和意义。影响生物转运和生物转化的因素有哪些？简述体内生物转运的过程。简述Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的概念和反应类型。复习思考题第五章

毒物作用的机理研究内容毒物如何进入机体1怎样与靶分子相互作用2怎样表现出其有毒害作用3机体对损害作用的反应4目的要求掌握外源性化合物增毒现象熟悉外源性化合物主要毒性机制终毒物的种类与形成终毒物与靶分子的反应细胞功能障碍与毒性毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内部维持自身功能的损害、细胞外部维持功能的损害研究毒性机制应明确：毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量与靶部位有关靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常