国内外药品安全警戒制度及管理体系构建

联系：E–mail：国内外药品平安警戒制度及管理体系构建西安交通大学冯变玲误用、过失等药品不良反响质量问题不良事件药品不良事件不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品不良反响(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反响。药品不良反响根本理论2药品不良反响合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反响。新的药品不良反响药品说明书中未载明的不良反响。药品严重不良反响因服用药品引起以下损害之一的反响：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗过失ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用正确认识药品的不良反响5ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计：药物不良反应引起的死亡率为0.24％-2.9％。6ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会〔CIOMS〕推荐：十分常见≥10%常见＜10%≥1%偶见＜1%≥0.1%罕见＜0.1%≥0.01%十分罕见＜0.01%A型(量变型异常):是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后病症很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反响等特点：1、常见〔大于1%〕2、剂量相关3、时间关系较明确4、可重复性5、在上市前常可发现感冒药-嗜睡阿司匹林-胃肠道反响药品不良反响的分类10注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反响的分类B型〔质变型异常〕：是与正常药理作用完全无关的一种异常反响，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反响、药物过敏反响等。 特点：1.罕见(<1%)2.非预期的3.较严重4.时间关系明确11己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反响的分类

C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。特点：1.背景发生率高2.非特异性〔指药物〕3.没有明确的时间关系4.潜伏期较长5.不可重现6.机制不清12国外药品不良反响危害事件13欧洲等18个国家的反响停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生关注事件近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋

90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手观音〞21位演员中18人因药致聋文献统计显示，从1993—2005年，共有80余种中药注射剂发生5550余起严重不良反响。其中排名前10位的有：清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。中药注射剂的不良反响以高热、休克为主，来势凶险，容易致命。开展ADR监测的益处药物警戒工作背景药物警戒的概念1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概念赋予药品平安以新的内涵。警戒可以解释为“监视〞、“守卫〞，药物警戒那么可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义：药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反响或任何其他与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(WHAl6.36),目的是为了加快药品不良反响的信息传播，重申采取行动的必要。1968年，WHO制定了国际药物监测合作方案，由各个国家中心、WHO总部(日内瓦)和WHO国际药物监测合作中心(即瑞典的乌普萨拉监测中心)组成，该方案旨在开展一个国际适用的系统。最初，在美、英、瑞典、澳大利亚、加拿大、新西兰等10个已建立了国家药品不良反响报告制度的国家试点推行，从此拉开了药物警戒的帷幕。

1968年国际药物监测合作方案启动，世界上越来越多的国家建立了国家药物警戒中心，并参加到此合作方案中。我国于1998年3月正式参加WHO国际药品监测合作方案，成为第68个成员国。各个国家的药物警戒中心把国内收集到的药品不良反响报告提交到世界卫生组织数据库，Vigibase数据库，由乌普萨拉监测中心UMC对这些报告进行分析和评估，然后把药品不良反应信号反响给各国药物警戒中心。从1968年到80年代中期，参加该方案的国家比较少，WHO的药品不良反响数据库报告增长缓慢，但是从80年代后期，特别是90年代，随着越来越多的国家开始关注药品平安，并参加该监测方案，报告数急剧增长。病例报告增长情况我国药品不良反响报告现状2021年共收到抗感染药物的不良反响/事件报告50.6万例，占报告总数的38.2%，其中严重报告2.4万例，占4.8%。与2021年相比，报告数量同期下降2.0%，严重报告同期增长18.4%，均低于总体报告增长率。26至2021年，全国药品不良反响监测网络累计收到?药品不良反响/事件报告表?近790万份国家局发布2021年药品不良反响监测年度报告国家药品不良反响监测网络共收到药品不良反响/事件报告132.8万余份。其中，新的和严重的药品不良反响/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7％。医疗机构依然是药品不良反响报告的主体，占报告的82.2%、药品经营企业的报告占16.0%、药品生产企业的报告占1.4%、个人及其他来源的报告占0.4%。药品不良反响报告按照药品类别统计化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%,较2021年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2021年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势。药品不良反响报告按照药品剂型统计注射剂占60.9%，口服制剂占35.2%，其他制剂占3.9%。注射剂的比例再次出现上升，与2021年相比升高了2.2个百分点，口服制剂比例降低2.1个百分点。中药注射剂监测情况2021年全国共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2021年相比，报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%，与总体严重报告增长情况根本一致。2021年中药注射剂严重ADR/事件报告前十位药品为：清开灵注射剂，参麦注射剂，双黄连注射剂，舒血宁注射剂血栓通注射剂，丹参注射剂，香丹注射剂，生脉注射剂痰热清注射剂，血塞通注射剂根本药物监测情况

共收到国家根本药物的不良反响/事件报告52.0万例，其中严重报告2.9万例，占5.6%。化学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药，分别是:左氧氟沙星头孢曲松头孢呋辛头孢他啶青霉素中成药注射剂排名前五位的品种分别是：清开灵注射液参麦注射液血塞通注射液血栓通注射剂丹参注射液；中成药口服制剂排名前五位的品种分别是：双黄连合剂〔口服液、颗粒、胶囊、片〕、鼻炎康片、复方丹参片〔颗粒、胶囊、滴丸〕、活血止痛散〔胶囊〕、清开灵颗粒〔胶囊、片〕

我国现行的药品不良反响监测法律体系

法律法规规章包括三个层次1.法律层次1.法律层次2001年?药品管理法?第71条规定，我国实行药品不良反响报告制度，并且明确和细化了药品生产企业、经营企业以及使用单位在不良反响报告中的责任和义务，规定了监督管理部门处理药品不良反响事件时的职责和权限。第38条规定及第42条规定，禁止进口疗效不确定、不良反响大或者其他危害人体健康的药品，对于已经批准生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。发现可能与用药有关的严重不良反响必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告对已确认的严重ADR，国家或省级药监部门可采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并在5日内组织鉴定，结论作出之日起15日内依法进行行政处理2.法规层次3.规章层次在药品的研制、生产、流通及使用等各个环节，国家药品监督管理部门针对不良反响监测制定了相应的规章制度。〔1〕?药物临床试验质量管理标准?中分别要求研究者、申办者、监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记录、研究和报告,在总结报告中应有临床不良事件的统计分析,对严重不良事件应详细描述。〔2〕?药品注册管理方法?43条、44条、67条、68条分别对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段、新药监测阶段、生产、经营、使用阶段出现不良反响时应采取的措施进行了规定。并加大了对于不良反响大、严重危害公众健康药品的处分措施。〔3〕?药品生产质量管理标准?第25条规定，质量受权人的主要职责包括参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证及药品不良反响报告、产品召回等质量管理活动；第269条、270条规定，应当建立药品不良反响报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理；应当主动收集药品不良反响，并作详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险。〔4〕?药品经营质量管理标准?规定了药品批发企业、零售连锁企业及零售药店的不良反响监测职责。〔5〕?药品说明书和标签管理规定?第14条，药品说明书应充分包含药品不良反响信息，详细注明药品不良反响。生产企业未将不良反响在说明书中充分说明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担。〔6〕?药品召回管理方法?第12条，药品平安隐患调查的内容包括已发生药品不良事件的种类、范围及原因。第35条，企业未建立药品不良反响监测系统的应予以警告并责令限期整改；逾期未改的将处以罚款。〔7〕?医疗机构药事管理暂行规定?第17、18条规定，临床药师要协助临床医师做好新药上市后临床观察，收集、整理、分析、反响药物平安信息；医务人员如发现可能与用药有关的严重不良反响,在做好观察与记录的同时,应及时报告本机构药学部门和医疗管理部门,并按规定上报药品监督部门和卫生行政部门。〔8〕?药品不良反响报告和监测管理方法?标准了我国药品不良反响的报告制度，进一步明确了生产企业自查、自报药品不良反响的责任，同时进一步完善药品不良反响监测机构和监测水平，是全面实施药品不良反响监测的专门性规章。国家药品平安“十二五〞规划〔四〕提升药品平安监测预警水平加强基层药品不良反响监测，健全重点监测与日常监测相结合的监测机制，强化对药品不良反响和医疗器械不良事件的评价与预警。完善药品平安新闻发布制度，及时发布药品平安预警信息。

建议在法律层面建议在?药品管理法?中增加药物警戒制度，以法律的形式规定我国实行药物警戒制度，以此明确药物警戒的法律地位与强制性。在?方法?中扩展ADR监测的范围，即将不合理用药、药物相互作用、药品质量问题等药品相关的平安性问题纳入到监测范围中，并对不按规定进行ADR监测的主体加大惩罚力度，进一步明确医务工作人员的ADR报告职责，提高其对ADR报告工作的认识，将此项工作纳入工作考核制度内，以提高其工作的积极性。建立药品上市后平安性监测的法律法规，如制定?药品上市后平安性监测管理方法?类似的标准性文件，规定药品上市后平安性监测的性质、目的，各个主体的主要职责，平安性监测的形式、内容、法律责任等，为药品上市后平安性监测与再评价工作提供法律依据，保证监测部门有法可依。报告主体〔医疗机构〕现阶段我国大多数的三级医院设有较为完善的不良反响监测机构，能够对多数的用药群体有较为直观的追踪或记录，因此它是发现和监测ADR的主要场所，进而能够及时将ADR情况进行有效报告。虽然我国目前ADR报告大局部〔82.2%〕来源于医疗机构，但是还是存在着漏报、瞒报的现象建议应当明确医疗机构监测机构的工作职责，加强对医务工作人员的教育与培训；医疗机构的ADR监测机构应统一其隶属部门，并配备有相关专业的工作人员，履行相应的监测或报告职责，医师、药师和护士应当相互配合协助完成ADR报告工作；医疗机构的监测机构需要有相应的部门制度来确保监测工作的有效运行，应当制订有医院药品不良反响监测工作的标准工作流程、绩效考核制度〔含奖惩制度〕等。此外，医疗机构还应配备有监测所需的如计算机、打印机、机、、网络数据库等的软硬件资源，并有年度监测工作的经费预算。FDA不良反响报告数量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。美国FDA数据来自美国的报告患者反应程度ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重

3.1致死

0.19因ADR住院患者严重3.6致死

0.13总计严重6.7致死0.32资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析

1994年，美国因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,

前五位如下:①心脏病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR76,000例美国2002年统计,因ADR致死106,000例，是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。

美国ADR的特点发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%危及生命的ADR:846例(1977~1997),A型7%,B型93%根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.

美国药品不良反响监测系统美国于1997年正式投入使用的不良事件报告系统，是FDA用于存储和分析平安报告的电子化信息数据库。通过自愿上报系统和企业强制报告系统收集的有关药品不良反响的报告都将进入不良事件报告系统。通过、、网络和邮件形式提交ADR报告。报告方法分三种:①医务人员发现问题可通过免费800或邮寄给FDA。②FDA鼓励消费者自愿报告给医生，再由医生提交报告。患者也可拨打800自己报告。③对于疫苗患者、看护人、医生和其他健康效劳者都可通过VERSE表格自愿报告药物不良反响事件。强制报告分为严重的、意外的个体报告，定期报