胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展

胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展苏州大学附属第一医院肿瘤科陶敏

胃肠间质肿瘤

(gastrointestinalstromaltumors,GIST)一、概论GIST的概论胃肠道(GI)最常见的肉瘤间叶源（结缔组织）性肿瘤占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的80%高发年龄为40-60岁男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相似）；患病率为129/100万。CancerFacts&Figures.2003.Fletcheretal.HumPathol.2002;33:459.Miettinenetal.PolJPathol.2003;54:3.Joensuuetal.LancetOncol.2002;3:655.

Kindblometal.AnnOncol.2002;13:157.Abstract577O.Kindblom.At:.GIST的研究历史1960-1980年发现胃肠道间质来源梭形及上皮样细胞的肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。1983年(Mazur,Clark)认定为GIST.此时发现其不显示典型平滑肌瘤免疫组化特点(desmin,SMA,S-100阴性)。1993年发现CD34为免疫组化标记物，1998年发现CD117为高特异性标记物，并发现c-kit基因突变。GIST的临床表现肿瘤较小时通常无症状肿瘤较大时可出现症状症状：体征/症状与肿瘤的位置和大小有关腹痛或腹部不适消化道出血贫血食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适急性腹腔内出血或穿孔Miettinenetal.HumPathol.1999;30:1213.GIST的发生部位GIST可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜Emoryetal.AmJSurgPathol.1999;23:82.50%胃25%小肠10%15%结肠Colon其他部位（直肠、食管、肠系膜、

后腹膜）细胞组成

GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。细胞排列方式

常见交叉束状或弥漫片状少见栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样（副神经节瘤样）、假腺样、血管外皮瘤样、围绕血管呈古钱币样分类依据细胞形态可分为三类：

梭形细胞型（多呈束状）70%

上皮样细胞型（多呈巢状）20%

梭形细胞/上皮样细胞混合型10%

组织学表现GIST的免疫表型约95%的GISTKIT(CD117)阳性GIST中其他阳性的指标有CD34（间叶/造血祖细胞标记物）阳性率60-70%平滑肌动蛋白阳性率15%-60%S-100阳性率10%GIST偶尔表达结蛋白GIST中KIT的阳性染色(膜和浆,浆,膜以及核旁点状浓集)CourtesyofDr.C.Corless.MiettinenandLasota.VirchowsArch.2001;438:1.GIST免疫表型鉴别诊断Fletcher.(2002)CD117CD34SMAS-100DesminGIST﹦100%60%-70%30%-40%5%1%-2%平滑肌肿瘤－10%-15%＋±＋许旺氏细胞瘤－＋－＋－神经鞘瘤－－

－－GIST：曾经被归类于其他的软组织肉瘤GIST平滑肌瘤平滑肌肉瘤平滑肌母细胞瘤其他Kindblometal.AnnOncol.2002;13:157.Abstract577O.Kindblom

7%13%18%34%28%瑞典的一项回顾性研究显示，有72%的目前诊断为GIST的胃肠道肿瘤最初被诊断为其他恶性肿瘤中。N=600恶性潜能 肿瘤大小 核分裂数 高危 任何大小 >10/50HPF >10cm 不论多少 >5cm >5/50HPF 中危 5-10cm <5/50HPF <5cm 6-10/50HPF 低危 2-5cm <5/50HPF 极低 <2cm <5/50HPF GIST：恶性潜能的评估HPF=highpowerfields.ReprintedfromFletcheretal.HumPathol.2002;33:459withpermissionfromElsevier.然而，即便是恶性潜能低危的肿瘤也可能发生转移GIST：不同恶性潜能组的总生存期研究Kindblom.At:.各风险组00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0估计生存比例01234567891011121314151617确诊后年限正常人群中危高危完全恶性极低危低危二、GIST中酪氨酸激酶受体的突变KIT受体酪氨酸激酶(RTK)的正常生物功能KIT是以下功能所必需的造血皮肤色素生殖胃肠道自主运动（起搏细胞）KIT在不同细胞中的作用增殖分化凋亡/存活黏附/趋化作用家族性功能获得性KIT突变导致了GIST、黑色素细胞功能障碍和皮肤肥大细胞增多症的发病率增高。Barkeretal.AmJHumGenet.1985;37:A143.Beghinietal.Cancer.2001;92:657.Hirotaetal.Science.1998;279:577.TaylorandMetcalfe.HematolOncol

ClinNorthAm.2000;14:517.KIT受体的结构III型酪氨酸激酶受体细胞外配体结合区：干细胞因子(SCF)SCF与KIT结合所产生的下游效应是细胞增殖和抗凋亡细胞内区包括2个酪氨酸激酶区多个自身磷酸化位点TaylorandMetcalfe.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517.279:577-580,1998GIST：KIT功能获得性突变的发现49例GIST中46例为KIT染色阳性（94%）6例GIST中,5例有KIT基因突变突变型KIT基因具有激活功能提出GIST可能起源于ICCs对敲入KIT突变基因的小鼠进行研究证实具有KIT信号转导,足够诱发GIST病理表现与具有相似KIT突变的家族性GIST相似，如肥大细胞增多症Sommeretal.ProcNatlAcadSciUSA.2003;100:6706.Hirotaetal.Science.1998;279:577.GIST:血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)突变GIST患者中PDGFRα突变发生率为5%-7%与KIT突变具有互排性野生型KIT的GIST中，35%发生PDGFRA突变KIT的下游信号蛋白也能够被GIST中PDGRFA的突变所激活AKTMAP激酶STATs除D842V,大多数PDGFRA突变与KIT突变具有相同的伊马替尼敏感性Heinrichetal.Science.2003;299:708.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA总突变率:87.4%外显子14(0.3%)GIST：其它的细胞遗传学改变染色体14q持续性缺失其他常见染色体22q缺失与疾病进展相关的染色体改变5p,8q,17q,和20q获得/扩增9p和13q缺失Chenetal.JBiomedSci.2004;11:65.El-Rifaietal.CancerRes.2000;60:3899.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.其他改变22q14q肿瘤进展/浸润性KIT突变(4q)三、GIST的诊断

GIST：诊断团队由多学科人员组成的团队是提供最优卫生保健所必须的病理学和放射学专家的参与确保了诊断和临床缓解评估的正确性针对GIST恶性潜能方面的患者教育对于保证随访的完全是关键的PCP=初级保健医生.GI=胃肠道专科医生.Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.PCP外科医生GI临床肿瘤学专家病理学专家放射学专家GIST：诊断程序CT=computedtomography;18FDG-PET=positronemissiontomographywith18fluorodeoxyglucose.Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.GIST：检查方法内镜和内镜下超声(EUS)CTMRI18FDG-PETDemetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.GIST：诊断发现的情况接近1/3的GIST是无任何症状的偶然发现有症状尸检69%21%10%Kindblom.At:.Miettinenetal.HumPathol.1999;30:1213.GIST：内镜和EUSEUS=endoscopicultrasound.CourtesyofDr.R.DeMatteo.囊性低危实体瘤高危实体瘤炎性胃内粘膜下病变CourtesyofDr.W.Brugge.钙化的胃GIST基底部粘膜下不规则的肿物包含多处钙化点的均匀低回声肿物CourtesyofDr.W.Brugge.光滑的胃体粘膜下肿物EUS表现：圆形、均匀的粘膜下肿物有蒂的胃GISTCourtesyofDr.W.Brugge.GIST的初诊影像学检查：CTDemetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.GIST：原发性疾病的CT检查结果胃周巨大而高密度的肿物，内镜下活检为阴性实体,起源于胃的外生性肿物

可见肿瘤小血管（绿色箭头）CourtesyofDr.H.Choi.GIST：进展期疾病的CT影像肝转移:高密度或边缘增强的病变肝转移和腹膜种植:高密度肿物周围被增强的肿瘤结节或结节填充可见肿瘤小血管()腹膜种植和皮下肿物:多发性高密度增强结节CourtesyofDr.H.Choi.PET检查：初步检查

诊断对于代谢活跃的GIST，18FDG-PET具有非特异的高度敏感性分期评估肿瘤范围评估肿瘤转移Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.CourtesyofDr.A.D.VandenAbbeele.

肝脏巨大转移灶肝、腹部和盆腔广泛转移GIST：18FDG-PET成像GIST的诊断方法：CT和18FDG-PET的比较CT18FDG-PET优势应用广泛；技术成熟可提供肿瘤大小、形态和生长方面的信息提供代谢和全身成像评估葡萄糖代谢活性可区别肿瘤生长和由于出血或黏液样变导致的水肿劣势无法评估肿瘤的代谢特征信息解释对于正确诊断至关重要设备昂贵，普及率不如CT但是正在增加相对CT分辨率较低；在判断肿瘤大小时也有一定的限制GIST：CT和18FDG-PET比较CT18FDG-PET信息肿瘤的解剖信息肿瘤的代谢信息最初诊断诊断、分期分期随访疗效评估监督疗效评估(早于CT)监督、解决问题费用/可用性普遍存在费用合理不普及昂贵CT和18FDG-PET不应该是取舍关系；每种检查都提供了诊断所必需的关键信息病理诊断GIST必须依据组织学和免疫组织化学检测（NCCN分类2A）对于5%组织学疑为GIST、而CD117阴性的病例，需应用分子生物学手段检测c-kit或PDGFRA基因突变来证实GIST病理诊断标准四、GIST的治疗方案

GIST的治疗方法Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.GIST：原发性CourtesyofDr.C.Corless.原发性GIST的大体病理学特征（肉眼观察）GIST：复发性和转移性肿瘤CourtesyofDr.C.Corless.克隆DeMatteoetal.AnnSurg.2000;231:51.

DeMatteoetal.HumPathol.2002;33:466.0246810121416年生存率（%）>10cmP=0.015-10cm<5cm100806040200肿瘤体积和核分裂数可预示无复发生存率Singeretal.JClinOncol.2002;20:3898.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.DeMatteoetal.AnnSurg.2000;231:51DeMatteoetal.HumPathol.2002;33:466.Buemmingetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:818.Abstract3289.Ngetal.Cancer.1992;69:1334.（二）、内科治疗恶性GIST传统治疗方法结局A/MGIST全身化疗结果化疗用药nRR(%)报告者(年代)单药ADMPCTGEMIFO(HD)271517260%1(7%)0%0%-8%LeCesne(2000)Balcerzake(1995)Patel(2001)Nielsen(2000)联合ADAIDVP-16IEIAGCTAMPD4371101340213(7%)13(18%)0%0%4(10%)1(5%)Zalupski(1991)Antman(1993),Elias(1989)Blair(1994)Frustaci(1993)Goss(2000)Edmondson(1999)A(ADM),D(DTIC),I(IFO),G(GEM),CT(CT2584),M(MMC),P(DDP)——Dematteo(2002)修改伊马替尼治疗问世前,GIST患者的生存率极低Plaatetal.JClinOncol.2000;18:3211.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.诊断后时间（月份）生存率1.00.80.60.40.2001224364860GIST平滑肌肉瘤P<0.05内科治疗的适应症伊马替尼在GIST治疗中的应用Imatinib治疗GIST历史2000.3.世界第一例GIST治疗(芬兰)显效2000.7.美-芬及欧洲Ⅱ期试验(B2222)2001.秋.美、欧/亚Ⅲ期试验(S0033,EORTC)2002.2.美FDA批准治疗GIST2002.3.中国第一例GIST治疗显效1、作用机制PPPPATP表达伊马替尼激酶区伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活

伊马替尼作用靶点除KIT外，还有c-Abl、Bcr-Abl和PDGFR。

——KIT的酪氨酸激酶结构与PDGFR和Bcr-Abl的相同SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.2、一线治疗伊马替尼

是复发、转移性GIST的

标准一线治疗伊马替尼治疗GIST:关键性II期临床试验

（B2222）设计

Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.伊马替尼治疗GIST:关键性试验II期临床试验（B2222）结论147例患者随机分为两组，分别给予每日400或600mg伊马替尼治疗临床受益率83%PR/CR67%

SD6%

中位随访时间52个月时中位总生存期（OS）58个月（4.8年）Blankeetal.ASCO2006.Abstract9528Imatinib治疗A/MGIST结果试验报告nRR%TGC%1yrTTP%1yrOS%EORTC,62001(Ⅰ)200136/4052.7%美-芬多中心(Ⅱ)2002138/14740.0%81.0%－88%SWOG,S0033(Ⅲ)200371649.0%75.0%70%-71%85%-86%EORTC,400mg(Ⅲ)200329850.3%83.0%67%－EORTC,800mg(Ⅲ)200331751.1%84.4%74%－国内报告(Ⅱ)200333/3657.6%81.8%－86.4%2002年2月1日美国FDA批准伊马替尼用于GIST的治疗2002年5月通过欧盟相同审批2002年12月中国SFDA批准伊马替尼用于GIST3、初始剂量

EORTCI期临床试验-剂量范围400-1000mg/d-到1000mg/d时出现剂量限制性毒性

II期临床试验（B2222）

-400mg/d与600mg/d两组客观疗效没有差别——初始剂量推荐为400mg/d

根据最近的研究结果-如果KIT外显子9突变，初始剂量推荐800mg/d

4、持续治疗时间对于复发、转移性GIST如果伊马替尼治疗有效应该持续治疗至出现疾病进展或毒副反应不能耐受确认的客观缓解率伊马替尼治疗GIST：

随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate处方信息)676634(Blankeetal)格列卫®(伊马替尼)处方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位随访时间(月)伊马替尼治疗GISTII期临床试验（B2222）

获得SD患者获得PR患者4年生存率64%62%Blankeetal.ASCO2006.Abstract9528%患者随机分组后时间（月）1614121086420100806040200中止治疗(n=25)中位PFS:6个月持续治疗(n=23)P=0.0001GIST：中止伊马替尼的治疗

可能增加疾病进展的危险(BFR14,Ⅲ期)患者在接受治疗12个月后，获得临床受益的患者随机分组，一组继续接受治疗，另一组停止治疗；该试验的随机分组已被取消。Blayetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9006.治疗时中止治疗后17天CourtesyofDr.A.D.VandenAbbeele.GIST：中止伊马替尼后18FDG-PET吸收值激增如果绝大部分肿瘤被控制，应该继续伊马替尼治疗伊马替尼停药后，GIST迅速出现弥漫性恶化伊马替尼治疗GIST患者，其安全性可以接受5、400mg/d治疗无效或缓解后进展

对于伊马替尼400mg/d治疗无效或缓解后再次进展的复发、转移性GIST，——增加剂量仍然可以使部分患者再次从治疗中获益。

用药剂量可由400mg/d增加到600mg/d，

再进展增加到800mg/d。III期临床试验(EORTC62005和USIntergroupS0033)：试验设计Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.III期临床试验：试验设计(续)随访

PFS伊马替尼(400mg/d)伊马替尼(800mg/d)PDBenjaminetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3271.Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.III期临床试验(EORTC62005)：

评估1年无疾病进展生存率（PFS）6469020406080100PFS%患者伊马替尼400mg/d(n=461)伊马替尼800mg/d(n=462)Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.Verweijetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp.AccessedJuly2004.PFS差异的当前估计危险比＝0.78推测两剂量组中位PFS的中位差＝8%（50%vs58%）III期临床试验(EORTC62005)：

临床疗效(中期分析)5.644.732.79.83.947.233.36.90102030405060CRPRSDPD%患者伊马替尼400mg/d(n=461)伊马替尼800mg/d(n=462)Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.Verweijetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp.AccessedJuly2004.III期临床试验(EORTC62005)：

转到800mg/d剂量组后的临床疗效02.530.366.40.8010203040506070CRPRSDPD不能评估%患者Zalcbergetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9004.Zalcbergetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp.AccessedJuly2004.n=119III期临床试验(USIntergroupS0033)：

评估2年PFS和OS47765272020406080100PFSOS%患者伊马替尼400mg/d(n=350)伊马替尼800mg/d(n=351)P=0.13P=0.87Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.Rankinetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.AccessedJuly2004.III期临床试验(USIntergroupS0033)：

临床疗效345272534526260102030405060CRPRSDNR%患者伊马替尼400mg/d(n=350)伊马替尼800mg/d(n=351)NR=无应答Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.Rankinetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.AccessedJuly2004.III期临床试验(USIntergroupS0033)：

转到800mg/d剂量组后的临床疗效063248130102030405060CRPRSDPD评估不充分%患者*可评估患者数. Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005. Rankinetal.At:/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.AccessedJuly2004.n=77*伊马替尼治疗GIST：III期临床试验Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.6、CD117阴性GIST

大约5%的GIST为CD117阴性，但这部分GIST

伊马替尼治疗也可能有效。——这肿瘤可能存在PDGFRα突变，伊马替尼对PDGFRα酪氨酸激酶也可能有抑制作用

Heinrichetal，Science2003,299:708-710

Lacksteinetal,ASCO2005,Abstract90107、新辅助治疗新辅助治疗II期临床试验（RTOGS-0132）：

试验设计目的：主要：伊马替尼在辅助治疗中对PFS的影响次要：新辅助治疗中疾病的缓解率比较新辅助治疗中通过PET和CT检查反映疾病缓解的情况新辅助治疗的安全性治疗：伊马替尼600mg/d入选原则: KIT阳性的恶性GIST未服用过伊马替尼入组前28天没有接受过治疗新辅助治疗试验（RTOGS-0132）：

试验设计(续)伊马替尼新辅助治疗(600mg/d，持续8周)SD/PRPD随访

PFS继续服用伊马替尼(600mg/d，持续2年)研究终止新辅助治疗注意事项8、辅助治疗II期临床试验（ACOSOGZ9000）：

试验设计III期临床试验（ACOSOGZ9001）：

试验设计III期临床试验（ACOSOGZ9001）：

试验设计(续)伊马替尼(400mg/d)随访OS安慰剂(持续1年)伊马替尼(400mg/d，持续1年)复发复发III期临床试验（ACOSOGZ9001）：

中期分析结果

伊马替尼安慰剂400mg/d1年无复发生存率

97%83%HR0.325p=0.0000014复发风险下降67.5%

DeMatteoetal.ASCO2007,Abstract100799、分子生物学特征与疗效KIT突变可预测对伊马替尼的反应性GIST：KIT突变位点对伊马替尼敏感性的预测KIT突变可预测对伊马替尼的反应性外显子11突变伊马替尼反应性最佳Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.020406080100%占总数KIT外显子11

(n=85)KIT外显子9

(n=23)无突变

(n=9)PD疾病进展/无作用SD疾病稳定PR部分缓解GIST：KIT和PDGFRA突变

预测无事件生存时间（率）KIT外显子11比外显子9(P<0.0001)KIT外显子11比无突变(P<0.0001)KIT外显子9比无突变(P=0.1428)01002003004005006007008000102030405060708090100日无事件生存率(%)KIT外显子9(n=23)无激酶突变(n=9)KIT外显子11(n=85)Heinrichetal.JClinOncol.2003;21:4342.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.GIST：KIT和PDGFRA突变

预测总生存期（率）Heinrichetal.JClinOncol.2003;21:4342.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.10、疗效评估伊马替尼治疗反应特点伊马替尼治疗GIST可迅速起效，治疗几天（8天）即可看到早期代谢显像变化（PET扫描）*B2222研究显示：平均起效时间为13周（影象学检查）#伊马替尼治疗GIST最大效应时间为3-6个月。伊马替尼治疗GIST的早期阶段尽管PET扫描显示FDG摄取量减少，但肿瘤体积增大现象不少见——这种现象可能是由于瘤内出血、水肿或粘液样变性引起。

*Stroobantsetal.EurJCancer2003,39:2012-2020

#Georgeetal.NEnglJMed2002,347:472-479.疗效评估传统实体瘤的客观缓解的评价标准基于肿瘤大小RECIST:伊马替尼治疗GIST的I和III期临床试验中使用SWOG标准:伊马替尼治疗GIST的关键性临床试验中使用(B2222)

vanOosterometal.Lancet.2001;358:1421;

Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472;Rankinetal.ProcAmSocClinOncol.

2004;23:815.Abstract9005;

Verweijetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.GIST：传统缓解评估方法存在的问题RECIST标准在应用于GIST评估存在的问题肿瘤缩小缓慢,达到RECIST标准规定的疾病缓解可能需要4-6个月伊马替尼治疗的早期，肿瘤大小可能不变甚至会增大，但肿瘤密度(CT值HU)降低(肿瘤血管减少)、肿瘤代谢活性(PETSUV值)下降，研究显示肿瘤密度降低和代谢活性下降与长期生存时间相关。伊马替尼治疗达到稳定（肿瘤大小不变）仍获得长期生存常规造影增强CT检查GIST肝脏转移灶，在门静脉期，转移灶因血管丰富而得到增强，其密度与增强的肝实质相似，不易被觉察；病灶对治疗有反应时密度降低，易被误认为“新”病灶或肿瘤进展。即便绝大多数肿瘤有缓解，GIST仍可表现为局灶性进展RECIST标准不能很好地评估伊马替尼治疗GIST的效果对比增强非增强如果在基线检查中仅用单相对比增强CT扫描可能会漏掉转移病变转移病变在非增强CT扫描中可清晰地观察到CourtesyofDr.H.Choi.GIST：CT检查的相关问题基线伊马替尼治疗后疾病得到控制GIST：CT检查的相关问题伊马替尼治疗后肿瘤密度降低提示缓解CourtesyofDr.G.D.Demetri.GIST：三期CT影像学检查动脉早期动脉晚期门静脉期在门静脉期影像中可能会漏掉肝内血管丰富的病变三期显像可以提高了病变的检出率，但是成像时机是关键非增强扫描可以作为在不能进行三期显像时的替代方案CourtesyofDr.H.Choi.伊马替尼治疗GIST：肝转移病变的迅速缓解CourtesyofDr.G.D.DemetriandDr.A.D.VandenAbbeele.伊马替尼治疗4周后CT18FDG-PET伊马替尼治疗前GIST:18FDG-PET检查评估伊马替尼的疗效治疗前治疗后1个月18FDG-PET检查比CT更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应。CourtesyofDr.A.D.VandenAbbeele.伊马替尼治疗GIST：关键性临床研究

—最佳缓解率的生存研究7位以SWOG标准确定为SD的患者，在伊马替尼治疗后有较长的生存期Blankeetal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium,2004.Abstract2.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10可能性081624324048566472808896104112120128136144152周CRPRSDPDGIST：新的客观缓解评估标准CT肿瘤密度和18FDG-PET检查能较好地、早期预测GIST的肿瘤缓解情况18FDG-PET检查比CT更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应目前不主张根据单一CT检查来判断伊马替尼治疗GIST的效果，

推荐联合应用18FDG-PET与CT/MRI扫描来评估GIST治疗效果Antochetal.JNuclMed.2004;45:357.Choietal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:819.Abstract3290.Stroobantsetal.EurJCancer.2003;39:2012.11、伊马替尼耐药

耐药是指在经过最佳伊马替尼治疗后疾病出现进展

伊马替尼耐药可分为原发耐药和继发耐药-原发耐药是指在伊马替尼治疗的最初6个月内肿瘤进展，通常为多灶性，发生率为10-12%。-继发耐药是指在伊马替尼治疗6个月后肿瘤进展可为局灶性或多灶性，约半数患者在马替尼治疗后2年后产生继发耐药。GIST：伊马替尼潜在的耐药机制耐药机制在KIT或PDGFRA激酶结构域发生伊马替尼耐药突变KIT或PDGFRα基因扩增替代性激酶激活原发耐药可能与KIT外显子9或PDGFAαD842V

突变或野生型KIT和PDGFAα有关。继发耐药多与KIT继发突变有关。伊马替尼耐药：鉴别耐药克隆CourtesyofDr.G.D.Demetri.治疗前6个月10个月伊马替尼治疗的GIST：缓解后局灶耐药CourtesyofDr.R.DeMatteo.GIST：针对耐药治疗Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.

是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体抑制剂，

靶点包括

PDGFR-α

PDGFR-β

VEGFR1VEGFR2

VEGFR3干细胞因子受体(KIT)

Fms

样酪氨酸激酶3(FLT3)

集落刺激因子受体1型(CSF-1R)

神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)

这些激酶与肿瘤的生长、病理性血管生成和肿瘤转移有关。

Sunitinib

通过破坏这些信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。舒尼替尼NCT75218——双盲安慰剂对照Sunitinib

治疗伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼GIST的国际多中心研究(Ⅲ期)

结果Sunitinib安慰剂

客观缓解率6.8%0%中位TTP27.3周6.4周p﹤0.0001

中位

PFS24.1周6.0周

死亡危险50％2006年1月26日美国FDA批准Sunitinib

用于耐药GIST