含钙结石遗传学研究进展2025

含钙结石遗传学研究进展2025肾结石病是一种常见的疾病，其可能与代谢综合征和终末期肾病相关，并给医疗保健系统造成了巨大的负担。数据显示，美国人终身的肾结石发病率为8.8%。其中含钙结石约占所有肾结石75%左右。既往研究证实，肾结石具有明显的遗传倾向。许多遗传和环境因素均可能会增加肾结石病患病风险。值得注意的是，在全球范围内，儿童和成人的肾结石发病率均在增加。这一增长与全面的环境影响和饮食结构改变相关，如高动物蛋白和在此，我们将讨论钙石病的基本病因，并在已知的代谢危险因素中回顾钙石病的单基因和多因素研究。了解这些分子，结合肾结石疾病的新动物模型，将有助于确定潜在的疾病机制和新疗法。原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管性酸中毒等。然而，大部分人均无上述疾病。相反，尿液中的代谢因子，最常见的是高钙尿症，有助于结石形成。有证据表明，在肾乳头状突起部位形成的草酸钙结石是由间质磷灰石沉积形成的，其被称为兰德尔斑(Randallplaques)。然而，在钙盐尿过饱和的情况下，在贝利尼导管(Belliniduct)尖端和髓内集合管中，结石的形成可能由晶体沉积引起。最明显的环境因素是低流量液体摄入和其他因素，包括高动物蛋白和高钠的摄入。单基因型肾结石很罕见，但对于它们的研究可以提供一个了解肾结石基础病理和发展新疗法的机会。01单基因型肾结石的研究如上所述，特发性含钙肾结石可能是由基因和环境因素的相互作用而成。并且，越来越多的证据显示(表1),单基因在钙石形成过程中产生重要作高草酸尿症可由罕见的原发性高草酸尿(PH,1型、2型、3型)、常见的肠源性高草酸尿(图1)或是特发性高草酸尿引起。有学者已经回顾并更新了PH值的分子遗传学及其相关表型。PH值包括一种罕见的常染色体隐性条件(患病率为1:58000),导致草酸盐过度产生，进而形成肾脏草酸钙结石。随着慢性肾脏病病情进展导致全泌尿系统草酸盐沉积。目前3种已知的遗传基因(AGXT、GRHPR和HOGA1)与335例来自罕见肾结石协会病例的表型密切相关。其症状出现的平均年龄为5.2岁。约占总例数三分之二的AGXT表型(PH1型)病例最为严重，较早的发型)突变(占总例数9%);最后为HOGA1型(PH3)突变(占总例数11%)。有趣的是，HOGA1突变的患者最早出现，但其肾功能下降最慢。与PH1和PH2相比，本组38例患者肾钙化少，尿草酸盐水平低。该组中终末期肾脏病的低发病率和良性的表型表明，随着年龄的增长对HOGA的敏感性降低。仍有病例有着较高的结石发病率和高草酸盐尿症。尿糖、L-甘油和HOGA的升高可能没有足够的差异来证实PH的亚型和分子遗传学是确诊最精确的方法。在考虑肾移植之前必须对PH值晚期表型做出诊断。此外，肾脏结石疾病仅占所有肾结石的2%,两项基因研究表明，肾脏结石疾病的单基通量分析。例如，在小儿(106)和成人中(166)肾结石的队列中有40例患者(近15%)有单基因因素。然而，应该指出的是，这不是一个随稀有结石病患者，从而潜在地过度估计单因素的贡献。在143例专科诊所招募的肾结石病或肾积水症患儿的队列中发现24例患者出现单基因因素 (16.8%)。在常染色体隐性遗传基因中发现了纯合和复合杂合突变，其SLC12A1和AGXT。从显性遗传性疾病基因中发现了杂合变异体对于其他罕见的单基因结石目前也有了新的见解酸盐转运蛋白2c的SLC34A3中双等位基因突变，导致遗传性低钙性佝偻病。双等位性SLC34A3突变的患者可能也表现出高钙尿、肾钙质沉积和无结石表型的肾结石。然而，杂合SLC34A3载体具有模拟特发性高钙尿症的生物化学表型，并且可能不存在结石病。Dasgupta等通过研究来自27个具有SLC34A3突变的家族133人队列，结果发现：16%的杂合现是导致婴儿特发性高钙血症的原因，这一基因突变的表型谱已经扩大。成人钙石症患者可能是双等位基因CYP24A1突变的表现，其童年并无明的血清钙和被抑制的甲状旁腺激素。突变导致25-羟-维生素D-24-羟化酶的功能丧失，此种关键酶作用于24-羟-25-羟-维生素D(24、25-二羟基维生素D)和24-羟-1、25-二羟基维生素D(1、24、25-三羟基维生素D)。肾结石表型可能会通过增加维生素D摄入量和阳光照射表现的是，尽管长期应用氟康唑等药物治疗不可行，然而针对cy抑制的治疗可能用于控制1,25-二羟基维生素D水平。总之，这些由单基因病例和肾结石形成队列的结果表明，单基因结石(表1)必须以系统的方式进行筛选，以了解“特发性结石形成”的遗传载体。令人好奇的是，选基因的已经成为研究热点。鼠模型(Sat1-/-)揭示了肾小管和继发于高草酸尿的膀胱的肝脏毒性和结石形成的表型。SAT1细胞的窦状膜)和小肠(图1),其作为一个硫酸盐交换剂，促进草酸盐分泌等研究了13例复发性草酸钙结石患者，其中在一例严重肾病的患者中鉴定出罕见的杂合子p.M132T,然而，并未对该患者的其他家族成员进行分析研究。上述案例为一组包含348名肾结石或肾钙质沉着症患者的队列候选方法奠定了基础，其中30个基因原因之前被排除在外。在一名来自马其顿的患者中，研究者发现了SLC26A1复合杂合子突变，其在5岁时这些结果表明，SLC26A1可能是常染色体隐性草酸钙结石病的新基因，在肠和管状草酸盐转运中起作用(图1)。虽然目前尚不清楚其具体证据表明敲除SLC26A6基因的小鼠患有高草酸盐尿和草酸钙尿石症，遗最近，一个比较了225名来自中国草酸钙结石患者和201个健康健康对13例患者和2例健康对照者均具有杂合型p.G539R。相比之下，SLC26A6变体在AGXT和GRHPR突变被排除的8例高草酸盐尿病患者03、基因组遗传学研究和候选基因分析对照研究和统计学模型都强烈表明了肾结石疾病的遗传性(达个体患病风险的50%)。确切地说，大约35%的结石形成受家庭成员的影响随着大规模基因研究的现代技术的实施，我们对这已经取得了一些进展。基因组关联研究(GWAS)发现与含钙肾结石相关的基因包括SLC34A3、CLDN14、SLC34A1、AQP1、DGKH、最近，Oddsson等利用来自结石患病率很高的冰岛人群全基因组数据进行了GWAS研究。上述研究包含5419人，结果发现，ALPL(编码碱性磷酸酶同工酶)中的与肾结石相关的内含子序列变体(rs1256328),并相关。此外，SLC34A1(编码钠依赖性磷酸转运蛋白2型)和TRPV5(编码瞬时受体潜在阳离子通道V5,别名上皮钙通道1)的错义变体也与复发ALPL是一种有趣的结石病候选基因，其内含子风险等位基因与血清ALP高水平相关。此外，研究者还检测到与血清ALP低水平相关的保护性错焦磷酸盐水解为游离磷酸盐，进而促进结石形位基因丧失导致低磷血症综合征，其可能存在和肾钙质沉着症，并且与1,25-羟维生素D水平相关。ALPL在骨骼形成过程中至关重要，与成骨细胞膜相关的ALPL是骨矿化所必需的。骨吸收和骨矿化的失衡是肾钙化的危险因素。在SLC34A1中的一个相关和被预结石和骨质疏松患者体内发现了一种SLC34A1罕见的变体，其常染色体隐性遗传突变在婴儿期高钙血症和磷酸盐的过度消耗的患者中得到了证与GWAS的研究相辅相成，候选基因方法已经石有关的基因变异，其中一些已经在不同的CASR,VDR,OPN,MGP,和PLAU。令人惊讶的是，最近分析了包括CASR在内40种已知候选基因，其被认为可能影响尿钙排泄。然而，并群GWAS45中鉴定的CLDN14变体在具有低和高尿钙水平的受试者之编码液泡H(+-ATPaseB1亚基的ATP6V1B1突变是罕见肾结石和肾积失的患者更加可能存在肾积水和肾结石。最近的一项基因表型研究对555名患者ATP6V1B1(p.E161K)内的单核苷酸多态性(rs114234874)进已证明其功能上的重要性。32名患者被鉴定为这种变体杂合子，并且在某些饮食限制下和氯化铵负载后，出现较高的石的倾向。因此，这种单核苷酸多态性即使石病的患病风险。ExAC数据库中的此变体的频率约为3%,因此该变体近年来，关于特发性钙石形成途径的研究已成为并且Randall斑块(来自间质性羟基磷灰石沉积物形成)可能促使尿钙草酸盐沉淀。这两种机制均依赖于尿中钙盐的特发性高钙尿症最初是由Albright在1953年定义的，在正常血清钙水平和低血清磷酸盐水平的情况下，有22名肾结石患者的尿钙含量高。这样代谢趋势。这种高钙结石形成的趋势具有遗传性制尚未明了。特发性高钙尿症仍然是与肾结石相关的最常见的异常代谢。由于尿钙排泄率是连续变量并且它对结石形成的影响也很可能是连续的，如高钙血症和结石形成的风险因年龄而异。例如，在年龄较小的队列中，女性患者有更明显的高钙尿症，这一现象在老年患者中并没有明显异常。Randall斑本身可能被视为结石形成的危险因素。尽管上述观点仍存在争变肠道解剖结构和微生物种群的这个极端例子指出肠和肾之间的密切关要的作用，未来了解肾结石病将需要检查宿 (如草酸杆菌)的相互作用。此外，饮食变化可能通过表观遗传学机制调控基因的表达。我们在全球范围内观察到的肾石亲属中被揭示。我们注意到在全球范围内肾结石发病率逐年上升。因此，在遗传易感的个体及亲属中，为结揭示某些特定粹的基因模型很难产生，然而，最近这类研究有了新的进展(表2)。黑腹肾结石病相关的基因均在果蝇的小管中富集。实际上，SLC26A6(编码斑马鱼(Daniorerio)是研究肾脏发育的有用的模型生物，然而，由于缺乏尿液浓缩能力，斑马鱼肾脏不会发生肾结严重的生长迟缓和骨骼缺陷的trpm7突变体在5天后出现类似肾结石的矿物质沉积，并且这与血清中钙和镁的水平降低编码了一种广泛表达的阳离子通道，它对体内的镁离子具有重要的意义，/-小鼠提供了一种草酸钙结石形成的新模型，其进一步探索，上述小鼠模型将会促进这一过程。在酸盐水平升高和高草酸尿症。钙结石形成的酸尿症，尿枸橼酸可通过抑制钙结晶和沉淀近研究显示SLC26A6与邻近的钠-柠檬酸转运体(SLC13A2)在近端小管特异性敲除产生的。claudin-10蛋白是一种紧Henle的上升环，并参与调节水和钠的细胞旁重吸收过程。与CLDN16、小鼠也具有骨骼表型，骨皮层和小梁骨厚度减少。骨吸收受损牵引出TRPV5的破骨细胞功能。据最近研究报道，一种常染色体显性的高钙尿症小鼠模型(N-乙基-N-亚硝基脲诱变)存在错义等位基因突变(p.s682p),其与肾性高钙尿相关，这表明在肾远曲小管内引起钙的异常处理。然而，目前已进入第95代近亲繁殖的遗传高钙结石形成的小鼠模型，继续提供有关钙石形成的信息资料。这是一个高度相许多方面进行了概括，并反映了人类的