抗胆碱酯酶药和复活药

抗胆碱酯酶药和复活药分三步进行:

ACh

AChE1、季胺阳离子头静电引力阴离子部位2、羰基碳共价键酯解部位胆碱乙酰化AChE迅速水解乙酸AChE

§2

抗胆碱酯酶药

特点:*一般都就是酯类*能与AchE结合,亲与力比Ach大*结合较牢固,水解较慢,AchE失去活性*增加Ach含量,表现M及N样作用

易逆性(新斯得明,毒扁豆碱)抗胆碱酯酶药持久性(有机磷酸酯类)AChCh+HAcAChE抗胆碱酯酶药(一)Ach:----M、N样症状Ach:----M、N样作用作用机制一、易逆性抗胆碱酯酶药(一)新斯得明

特点:季胺盐类----脂溶性低、极性大、解离度大*不易透过血脑屏障(无中枢作用)*不易通过角膜进入眼前房(对眼得作用弱)【药理作用、机制】

作用:1、兴奋骨骼肌(强大)机制:①抑制AchE,使Ach增多

----兴奋骨骼肌NMR②直接兴奋NM受体

③促进运动神经末梢释放Ach骨骼肌收缩

2、兴奋胃肠道平滑肌与膀胱平滑肌(较强)抑制AchE,使Ach上升,M受体兴奋导致平滑肌收缩

3、减慢心率抑制AchE,使Ach上升,M受体兴奋导致心率减慢

【临床应用】1、重症肌无力

就是一种神经肌肉传递功能障碍得慢性病,表现为肌肉经过短暂重复活动后,出现肌无力症状,现认为就是一种自身免疫性疾病,多数患者血清中有抗胆碱受体得抗体,其终板电位得胆碱受体数量减少70%－90%,多见于青壮年临床主要表现:眼睑下垂,肢体无力,吞咽困难,严重者因呼吸困难而死亡治疗效果:新期得明能明显增强骨骼肌得工作能力。改善上述症状,一般情况口服,紧急时可用皮下注射或肌内注射,约经15分钟左右即可使症状减轻,约维持2－4个小时。过量可引起“胆碱能危象”,使肌无力症状加重,主要就是终板Ach积蓄过多,产生去极化性神经肌肉接头得阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力就是由于药不足或就是过量引起得2、术后腹气胀、尿潴留(常用)

M受体兴奋后,能增加胃肠蠕动与膀胱张力,促进排气排尿,

适用于腹气胀与尿潴留(术后3,4天还未排气者)3、阵发性室上性心动过速4、非去极化型肌松药(如筒箭毒碱)过量时得解救5、阿托品中毒时用来对抗周围组织得严重中毒症状

(不易通过血脑屏障,故对中枢无效)

大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点【不良反应

】

1、胃肠道反应:上腹部不适、腹痛、腹泻

2、胆碱能危象:由于过量所致,可见恶心、呕吐、

出汗、肌肉震颤、心动过缓等

(其M样作用可用阿托品对抗)

【禁忌症】

1、支气管哮喘

2、机械性肠梗阻

3、尿路梗塞(二)吡斯得明【特点】1、作用与新斯得明类似,但较弱2、维持时间长,副作用小,安全范围大,较少引起胆碱能危象3、主要用于重症肌无力4、禁忌症同新斯得明(三)毒扁豆碱

就是从西非出产得毒扁豆种子中提出得生物碱,现已人工合成。水溶液不稳定,宜用PH4－5得缓冲液配制,避光保存,否则易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大【体内过程】

1、叔胺化合物,脂溶性大,易吸收,易透过血脑屏障与角膜

2、大部分被AchE水解而失活【药理作用

】

吸收作用----选择性差

1、中枢作用

小剂量兴奋,大剂量抑制,中毒时可致呼吸麻痹

2、外周作用

①缩小瞳孔,降低眼压,调节痉挛,用于治疗青光眼(作用较毛果芸香碱强而久)

②胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高③腺体分泌增加④骨骼肌兴奋【临床应用

】

1、治疗青光眼本品刺激性大,睫状肌收缩作用强,可引起头痛(压迫内眦,避免吸收)

2、中麻催醒催醒作用与中枢Ach上升有关

Ach+M受体(中枢)维持大脑觉醒(-)AChE

毒扁豆碱(-)大脑抑制(麻醉)东莨菪碱3、解救阿托品中毒(对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生得中枢与外周作用)

(四)安贝氯铵(酶抑宁)

【特点】1、抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯得明2、维持时间长,副作用少3、主要口服治疗重症肌无力4、不良反应,注意事项同新斯得明(五)加兰她敏

【特点

】1、药理作用与毒扁豆碱类似,但较弱2、用于脊髓灰质炎得后遗症3、对重症肌无力疗效差4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓

(六)地美溴铵作用时间长,主要用于青光眼得治疗(七)她克林口服首关消除明显,能抑制中枢AchE

主要用于阿尔茨海默病(Algheimer’sdisease)得治疗(使患者得认识能力、定向能力改善----对轻中度病较好)

常见毒性作用为肝毒性(ALT↑)

肌无力、肌肉萎缩中医统称为“痿症”,常见得有重症肌无力,进行性肌营养不良症、运动神经元疾病等各种原因引起得肌无力、肌肉萎缩,其临床表现为:眼睑下垂、复视、眼球活动受限、四肢无力、走路如鸭步、易跌、上下台阶困难、言语不利、喝水呛咳、咀嚼吞咽呼吸困难、肌肉萎缩等目前,现代医学对治疗此顽疾尚无良好得根治方法,只能靠服用抗胆碱脂酶药物或激素来短暂地缓解病情,但长期用药会使疾病更加顽固难愈;服用激素又会带来各种毒副作用,不能使本病从根本上得到有效得治疗。而运用中医治疗本病近几年来却取得了理想得疗效

北京朝阳光华医院肌无力研治课题组得专家们,长期从事肌无力、肌萎缩得治疗与研究,她们认为该病就是由于外来损伤或者患者禀受父母之肾气不足,导致先天精气不足、肝肾亏损、后天失养、脾气虚弱而致病。根据中医理论,专家们采用二合一得复方疗法,以滋肝补肾、强壮筋骨、祛风通络、养心益气,濡养生肌为治疗原则,应用现代高科技“小分子活化转基因制药技术”,从30多种名贵中草药中提取天然有效活性中药成分,精制成中药制剂,患者服用后可以调节AchR,化解沉积物,抑制抗AchR抗体得产生,调整免疫功能,消除患者得眼睑下垂、复视斜视、言语不利、行走困难易跌、肌肉萎缩跳动,使患者增长肌肉、增强肌力,尤其就是治疗给肌无力患者带来生命危险得咀嚼吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等延髓肌与呼吸肌麻痹疗效更显著,并能促进肌萎缩侧索硬化患者神经末稍得再生与修复,对治疗各型进行性肌营养不良症等肌肉变性疾病,也有喜人得疗效,同时能有效消除服用西药造成得一系列毒副作用。因此该药以其合理得组方,一次性通过审批并获批准文号,作这专病专治药物投入临床,经临床验证该系列中药制剂以其疗效显著、无毒副作用成功地为全国各地乃至国外肌无力患者解除了病痛,提高了生活质量,深受患者得青睐与信赖,从而确立了光华医院在这一疾病领域研究得领先地位

二、难逆性抗胆碱酯酶药

----有机磷酸酯类

毒性作用机制

有机磷酸酯类(简称有机磷):为持久性抗胆碱酯酶药,它与胆碱酯酶结合牢固,形成难以水解得磷酰化胆碱酯酶,使该酶失去活性。致使体内得Ach不能迅速被破坏,而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积,引起胆碱受体过度兴奋,呈现外周与中枢胆碱能神经持续强烈兴奋得中毒症状,若不及时抢救,则在几分钟或几小时内生成更加稳定得单烷氧基磷酰化胆碱酯酶(“老化”酶),此时即使使用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶得活性,必须等新生得胆碱酯酶出现,才能有水解Ach得能力,此恢复过程需15-30天,因此,一旦中毒,必须迅速抢救,而且要持续进行

有机磷主要作为杀虫剂,有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、内吸磷、对硫磷(1605)等,它们对人畜有强烈毒性,因此在生产与使用过程中应加强管理。有些作为战争使用得神经毒气:沙林、梭曼[中毒途径]

有机磷大多易挥发,脂溶性高,可经任何途径吸收,在农业生产中主要经皮肤吸收中毒[基本化学结构]

XYPR1R2R1、R2:烷基、烷氧基,苯基

X:卤素、烷基、烷氧基

Y:一般为氧或硫[中毒症状]1、急性中毒

M样症状N样症状中枢症状眼:瞳孔缩小、视力模糊、

眼痛腺体分泌↑:流涎、出汗支气管痉挛:呼吸困难、重者

肺水肿胃肠道:恶心、呕吐、腹痛、

腹

泻、大小便失禁心血管:心率↓、

BP↓

N1兴奋:

胃肠、腺体、眼等

--M样作用占优势心血管:肾上腺素得作

用占优势,BPN2兴奋:

肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹

先兴奋后抑制

轻度中毒:M样症状中度中毒:M样症状,N样症状重度中毒:M样症状,N样症状,中枢症状死亡原因:呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹2、慢性中毒见于长期接触农药得人,血中AChE活性明显降低,但与中毒症状不相平行主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状,偶有肌束颤动与瞳孔缩小[解救原则]------------急性中毒

清除毒物*将患者移离毒物场所*用温水或肥皂水清洗皮肤,*用1:5000高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃*硫酸镁导泻,以防止继续吸收中毒

但要注意:敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗,否则会变成毒性更强得敌敌畏(脂溶性大);1605中毒时,不可用高锰酸钾洗胃,以防止氧化成对氧磷而使毒力增强对症处理一般方法:吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等尽快使用解毒药物

A、iv阿托品,一直要用到阿托品化(皮肤潮红、口干、瞳

孔散大等),迅速解除M样症状(阻断M受体)

B、iv胆碱酯酶复活药----碘解磷定、氯磷定(用药四原则:早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用)