晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件

晚期结直肠癌整体治疗布局的优化

荆楚理工学院附属医院肿瘤科李超2021-11-09主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2021ESMOmCRC共识指南〔可NED，缩小肿瘤和疾病控制〕左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2021ESMOmCRC共识指南〔可NED，缩小肿瘤和疾病控制〕左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2021.➌➌➋➍发达国家世界平均水平发展中国家亚洲结直肠癌的流行病学男性女性转移性结直肠癌药物治疗的开展CRC的化疗和生存期中位OSBSC5-FU1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004

3.Rothenberg,etal.JCO2003;4.Hurwitz,etal.NEJM2004

5.Karapetis,etal.NEJM20216.VenookA,etal.2021ASCOAbstract伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5贝伐珠单抗41980s 1990s2000s202120212021生存期月151052025300近30年来晚期结直肠癌患者的生存显著延长35生存延长的原因之一——药物开展及个体化治疗1.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;29:2021–2021;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;

4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2021;369:1023–1034;

5.HeinemannV,etal.LancetOncol2021;15:1065–1075;

6.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;

7.LenzH-J,etal.ESMO2021(AbstractNo.501O);8.ErbituxSmPCJune/202119.92Cetux+

FOLFIRI20.31Bev+

IFL21.33Bev+

XELOX/

FOLFOXCRYSTALNO16966AVF2107g23.52Cetux+

FOLFIRI23.84Pan+

FOLFOX

-428.75Cetux+

FOLFIRIFIRE-3*CRYSTALPRIME28.46Cetux+

FOLFIRI33.15Cetux+

FOLFIRI25.84Pan+

FOLFOX

-4CRYSTAL32.57Cetux+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†FIRE-3*29.07Bev+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†32.07Cetux+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†35.27Bev+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†PRIME靶向治疗中位OS〔月〕3020Bev=bevacizumab;cetux=cetuximab;pan=panitumumab;

*FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingORRinpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read5

†CALGB/SWOG80405didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingOSinthecetuximab+FOLFOX/FOLFIRIvsbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIarminpatientswithKRAS(exon2)wtmCRC7‡CetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.8CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown8个体化治疗KRAS外显子2wt‡扩展的RASwt单独化疗以西妥昔单抗为根底的治疗以帕尼单抗为根底的治疗以贝伐珠单抗为根底的治疗19.93XELOX/

FOLFOX15.61IFL18.62FOLFIRINO16966AVF2107gCRYSTAL单纯化疗CT=chemotherapy.个体化治疗给患者带来显著的生存获益主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2021ESMOmCRC共识指南〔可NED，缩小肿瘤和疾病控制〕左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗mCRC病例：随访至今总生存时间59月2011.10.102011.10.13手术治疗（原发灶及肝转移灶）结肠癌术后辅助化疗随访28月正常FOLFOX6cyclePD2011.11.8-2012.3.1参加临床试验：化疗+靶向肝脏新发病灶FOLFOX*6+贝伐单抗2015.1.222015.2-2015.6介入治疗肝脏复发转化治疗至今随访正常FOLFIRI*2FOLFIRI*6+C225手术+射频FOLFIRI+C225*22015.1.272015.6.16术后化疗肝门消融部位放疗2015.7-2015.82015.9初诊：pT3N1aM1a〔肝〕2021ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2021;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组

2疾病控制/低毒无症状组

3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤潜在可切组

1治疗强度组0三药/双药

+靶向治疗双药

+靶向治疗持续治疗诱导

+维持手术低毒双药/单药

+靶向治疗2021ESMOmCRC共识指南VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw2352021年7月7日在ESMO官方杂志AnnalsofOncology在线发表2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体临床表现、肿瘤负担、肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态年龄体力状态器官功能合并症毒性灵活性社会-经济因素生活质量、患者预期和偏好影响初始治疗决策的重要因素肿瘤特征患者特征治疗特征影响治疗决策的因素众多VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体转化优先全程管理2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体转化优先全程管理初始可切除mCRC:ESMO2021VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw235CRC初始可切除肝转移的处理策略新辅助化疗：给予一个时间窗-“生物学等待窗〞新辅助化疗的优点HPB(Oxford).

2021Jun;18(6):485-93LancetOncol.

2021Nov;14(12):1208-15.CancerTreatRev.

2021Dec;35(8):668-75.

新辅助化疗的缺点ClearyJM,etal.Oncologist,2021,14(11):1095-105RobinsonS,etal.SurgOncol,2021;20(2):57-72GaujouxS,etal.DigSurg,2021,28(2):114-20LehmannK,etal.AnnSurg.2021;255(2):237-47可切除异时性结肠癌肝或肺转移推荐2-3个月新辅助化疗结肠癌肝转移：ESMO指南NordlingerB,etal.AnnOncol202120(6):985-92EPOC研究：EORTC40983Lancet.

2021Mar22;371(9617):1007-16.

PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial3年PFS提高8.1%，具有显著差异40983的结果-OS新辅助化疗：没有生存的获益EPOC〔40983〕结果的启示初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化新辅助能用靶向药物吗？PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2021ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究设计PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2021ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究结果PFS

OS20.5月14.1月39.1月中位OS未到达NEWEPOC：结果引起质疑不应该基于NewEpoc的结果改变目前的临床实践

JCOCommentsandControversy2021;58:3989mCRC的新辅助：NCCN初始可切除mCRC:ESMO2021VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2021;doi:10.1093/annonc/mdw235初始可切除mCRC:ESMO2021DArnold,etal.WCGIC2021预后因素：多个转移灶最大径≥5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间〔同时性转移为0〕原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物〔CEA〕升高2021ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2021;23:2479-2516技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术前化疗（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难预后信息(肿瘤生物学行为)新辅助转化2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体全程管理抗-EGFR试验n治疗组ORROR增加的缓解率CRYSTAL*1367FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI66%39%3.11(p<0.001)27%PRIME*2512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX60%47%NR(p=0.003)13%贝伐珠单抗试验n对照的组别ORROR增加的缓解率NO16966†31401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX38%38%1.00

(p=0.99)0%ITACa†4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI51%50%(p=0.87)1%1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2021;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;4.PassardiA,etal.AnnOncol2021;26:1201–1207抗EGFR单抗更能提高RAS野生型患者的ORR头对头研究显示：与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔

联合化疗显著提高(K)RAS野生型mCRC患者ORR1.StintzingS,etal._ESMO2021(Abstractno.LBA11).*回忆性分析p=Fisher’s确切检验〔双侧〕；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估2.LenzHJ,etal.ESMO2021(Abstractno.501O),*n=319可评价缓解情况,回忆性分析KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值0.0160.0030.02<0.01ORR〔%〕YeLC,etal.JClinOncol.2021;31(16):1931-8.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2021;33:692-700.2.BokemeyerC,etal.EurJCancer.2021;51:1243-1252.TAILOR研究中山医院研究

中国研究同样证实

：西妥昔单抗在ORR的巨大优势2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体全程管理临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标临床分类分子分型BRAFmtRASmtRASwt三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体两药/三药化疗

±

贝伐珠单抗两药化疗+抗EGFR单抗VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf.2021ESMO指南推荐——以缩小肿瘤为目标的

RASwtmCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选TRIBE研究中位

OS,月n贝伐珠单抗

+FOLFIRI贝伐珠单抗

+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及

BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及

BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2021初治，不可手术

mCRC

(N=508)贝伐珠单抗

+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗

+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗

+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesESMO2021：转化治疗中靶向药物的推荐DArnold,etal.WCGIC2021RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制剂〔西妥昔单抗或帕尼单抗〕；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径〔决策因素、层次及其权重〕三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体转化优先全程管理临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标患者的临床分类VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf转化成可切除或可接受局部治疗延长生存治疗目标仍是制定临床决策的首要影响因素OS疾病控制平安性可靠，减少毒副作用生活质量延长OS试验

n对照的组别OS,月HR延长的生存期,

月CRYSTAL1*367FOLFIRI+爱必妥FOLFIRI28.420.20.69p=0.00248.2↑PRIME2*512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX26.020.20.78p=0.045.8↑*RAS野生型(回忆性分析)靶向药物的出现提高mCRC患者的生存贝伐珠单抗试验n对照的组别OS,月HR延长的生存期,

月AVF21075815IFL+

贝伐珠单抗IFL20.315.60.66P<0.0014.7↑NO16966†31401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX21.319.90.89p=0.0771.4ITACa†4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI20.821.31.13p=0.317-0.5VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2021;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2021;26:2021–2021;4.PassardiA,etal.AnnOncol2021;26:1201–12075.Hurwitzetal.NEJM20042021ESMO指南推荐——以疾病控制为目标的mCRC靶向药物适用于大多数患者的一线治疗.患者应接受化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗一线治疗，对于RAS野生型患者，推荐选择EGFR抗体治疗.患者应每2-3个月进行一次评估。假设存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，那么应考虑首选积极维持治疗VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2021’(presentedatWCGC2021);availableat://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2021/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf

2021年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastatic